Comentario de la Autora: Dra. Marta Alonso Fernández de Gatta

Se describe por primera vez el fenotipo combinado de síndrome del seno enfermo (SSE),  hipertrabeculación/no compactación ventricular y dilatación de la aurícula izquierda (DAi) asociado con la variante genética de HCN4 c.1123C> T (p.Arg375Cys). El gen HCN4 debería incluirse en el diagnóstico genético de la miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo (MCNC) y en formas familiares del SSE, pero también en individuos con bradicardia sinusal y DAi.

En los últimos años se han descrito diferentes mutaciones del gen del canal regulado por nucleótidos cíclicos activado por hiperpolarización (HCN4) asociadas al fenotipo combinado de SSE y MCNC. Tradicionalmente diferentes variantes con pérdida de función del HCN4 se relacionan con formas familiares de SSE con necesidad precoz de marcapasos y arritmias supraventriculares asociadas (en particular fibrilación auricular [FA]) sin cardiopatía estructural, dado que se trata de un canal implicado en la corriente de hiperpolarización «funny» (If) que desempeña un papel fundamental en la actividad de marcapasos del nódulo sinoauricular.

Desde 2014 se ha reportado 8 mutaciones diferentes en el HCN4 relacionadas con el fenotipo combinado de (SSE) e hipertrabeculación/no compactación ventricular pertenecientes a 16 familias (P883R, K645X, A485E, G482R, Y481H, I479V, A414G, R393H). La presencia de hipertrabeculación/no compactación ventricular en diferentes grados y de disfunción sinusal, incluyendo síndrome bradicardia-taquicardia con FA es una constante en todas las familias afectadas, asociando en algunos casos otras alteraciones estructurales como el prolapso de la válvula mitral y dilatación de la aorta ascendente. Al igual que se había descrito en formas hereditarias de SSE asociadas a mutaciones en HCN4, la necesidad de marcapasos es elevada y precoz, e incluso 4 individuos en diferentes familias han sufrido parada cardiaca secundaria a fibrilación ventricular. La causalidad entre las mutaciones en HCN4 ha sido demostrada en varias ocasiones mediante análisis electrofisiológico celular. Sin embargo, la fisiopatología del desarrollo de la MCNC no ha sido demostrada aún en la actualidad, y se discute si se trata de una verdadera miocardiopatía o un fenotipo adquirido como cambio adaptativo secundario a la bradicardia.

El creciente descubrimiento de mutaciones en el gen HCN4 que asocian el fenotipo combinado de SSE y MCNC establece la necesidad de caracterizar en profundidad y estudiar la evolución de las familias afectadas, de forma que se pueda establecer un seguimiento adecuado en los individuos afectados por las variantes descritas.

En este artículo se hace referencia a una familia extensa con SSE hereditario asociado a DAi y MCNC causada por una variante rara de HCN4 (p.R375C) previamente no descrita asociada a este fenotipo, que muestra penetrancia completa y un curso clínico benigno. La variante p.R375C se estaba registrada previamente (rs755356387) con una frecuencia alélica total de 0,000003977 (Base de Datos de Agregación de Genomas [gnomAD]).

Tras la valoración de un probando varón de 18 años con bradicardia sinusal, DAi y dilatación del ventrículo izquierdo con hipertrabeculación y fracción de eyección normal cumpliendo los criterios diagnósticos de MCNC, se evaluaron otros 22 sujetos en su familia. Según la primera evaluación, se objetivaron 12  familiares afectados con el mismo fenotipo. El análisis genético del probando identificó la variante de significado incierto NM_005477.2:c.1123C>T;(p.R375C) en el gen HCN4, que mostró segregación en la enfermedad hereditaria de acuerdo con el fenotipo. Se realizó un estudio exhaustivo de todos los familiares afectados mediante valoración clínica, electrocardiograma (ECG), holter de ECG, prueba de esfuerzo con consumo de O2 en los pacientes adultos, ecocardiograma transtorácico, y se realizó resonancia magnética cardiaca con técnicas avanzadas (strain miocárdico mediante feature tracking y caracterización tisular avanzada con T1 mapping y volumen extracelular) en 8 pacientes (se excluyeron los pacientes pediátricos).

En esta familia no había antecedentes familiares de implante de marcapasos o muerte súbita cardiaca, y todos los individuos afectados estaban asintomáticos en el momento de someterse a la evaluación inicial, con una buena clase funcional en la prueba de esfuerzo, excepto la madre del probando que tenía diagnóstico previo de FA paroxística. Todos los portadores genéticos cumplieron los criterios de disfunción sinusal, mostrando una penetrancia completa, incluso en los sujetos pediátricos, con una cosegregación muy fuerte (n = 1/218). La penetrancia de la hipertrabeculación/MCNC fue incompleta, con expresividad variable entre los sujetos, pero también mostró una cosegregación significativa (n=1/25). Se observaron diferentes grados de fenotipo de hipertrabeculación/MCNC en 10 de los 12 portadores genéticos (83%), DAi en 7 de los 12 portadores genéticos (58%) y un corazón normal en 2 sujetos pediátricos, en la mayoría con función sistólica normal o intermedia, sin observar realce tardío de gadolinio ni valores patológicos de T1 ni volumen extracelular en ningún paciente.

Al final del estudio (seguimiento medio 29±9 meses), aparte del paciente con FA diagnosticada previamente, no se han documentado otras arritmias, ningún paciente requirió marcapasos o desfibrilador automático implantable, y ninguno desarrolló insuficiencia cardiaca.

Se realizó un estudio de caracterización funcional de la variante HCN4 (p.R375C) mediante estudio electrofisiológico de cultivo celular células de ovario de hámster chino. Los canales HCN4 p.R375C generaron una corriente entrante menor y que se activó con mayor lentitud, las densidades de IHCN4 generadas eran significativamente inferiores y se activaron a potenciales más negativos que en el caso de los canales wild type (WT), demostrando su implicación en el desarrollo de SSE. 

Se trata por tanto de una nueva variante del gen HCN4 asociada al fenotipo SSE y MCNC, con patogenicidad demostrada según los criterios de referencia. Observamos un patrón hereditario de herencia tipo autosómico dominante autosómico con penetrancia completa en la bradicardia sinusal e incompleta, pero igualmente elevada, en la DAi y la no compactación. El curso clínico de los familiares afectados fue benigno, sin necesidad de marcapasos, sin arritmias malignas y sin desarrollo de disfunción ventricular izquierda importante o insuficiencia cardiaca.

Los resultados del cultivo celular muestran que la variante p.R375C modifica profundamente la dependencia de voltaje y la cinética de la activación del canal HCN4, proporcionando pruebas sólidas de la causalidad de la variante p.R375C en la patogenia de la bradicardia sinusal observada.

Aunque en nuestro estudio tampoco se pudieron dilucidar los mecanismos de las variantes del gen HCN4 causantes de alteraciones cardiacas estructurales, realizamos una caracterización exhaustiva y detallada y describimos por primera vez la asociación con la DAi. Al igual que las teorías postuladas para la hipertrabeculación ventricular, la DAi podría ser resultado de una afectación real de la estructura anatómica auricular, ya que el HCN4 contribuye al desarrollo embrionario del ventrículo izquierdo y ambas aurículas, o podría ser una adaptación fisiológica a la bradicardia sinusal. En cualquier caso, podría estar en relación con el potencial desarrollo de FA hereditaria, ya asociada otras variantes del gen HCN4.

Actualmente no se ha establecido la evaluación y seguimiento de los pacientes con variantes emergentes del gen HCN4. A pesar de la buena situación basal del curso benigno observado inicialmente en nuestra población, el seguimiento que propusimos para esta familia tiene por objetivo principal detectar complicaciones arrítmicas, principalmente en los fenotipos con DAi, con una alta probabilidad de aparición de FA, y disfunción ventricular sistólica o desarrollo de insuficiencia, hallazgos que sí han sido descritos para otras mutaciones del gen HCN4. Se decidió llevar a cabo una revisión clínica anual con ECG y Holter de ECG, junto con ecocardiograma cada 1 o 2 años (excepto por cambios en la situación clínica).

Por tanto, el fenotipo combinado de SSE, DAi y MCNC se relaciona con distintas variantes hereditarias del gen HCN4. A los pacientes con formas hereditarias del SSE se debería descartar la presencia de cardiopatía estructural, y las variantes del gen HCN4 deberían incluirse en el diagnóstico genético de pacientes con fenotipo de MCNC, entre las que deberá incluirse la variante descrita en el presente estudio HCN4 (p.R375C), así como en individuos con bradicardia sinusal y DAi.

 

Referencias:

  1. Rev Esp Cardiol. - Una variante rara en HCN4 produce un fenotipo de hipertrabeculación/no compactación ventricular, dilatación auricular izquierda y bradicardia sinusal.

Comentario de la Dra. Marta Alonso Fernández de Gatta

Dra. Marta Alonso Fernández de Gatta

Licenciada y doctora en Medicina por la Universidad de Salamanca. Especialidad en Cardiología en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. ACCA-ESC certification y máster en Cuidados Críticos Cardiovasculares. Master en Insuficiencia cardiaca y rotación en unidad de trasplante en Harefield Hospital (Londres). En la actualidad trabaja en el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, contrato Río Hortega (CM19/00055), Instituto de Salud Carlos III (Cofinanciado por Fondo Social Europeo “Invierte en tu futuro”).

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