Las infecciones genitourinarias son el motivo por el que muchos pacientes dejan de tomar un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2). La duda que aparece en la consulta es siempre la misma: ¿cuánto riesgo añade realmente el fármaco?, ¿a quién se lo añade y qué hay que hacer con el tratamiento cuando la infección ya está delante? El análisis del estudio EMPEROR publicado en European Journal of Heart Failure pone cifras a las tres preguntas en 9.718 pacientes con insuficiencia cardiaca con diferentes fracciones de eyección [1]. Es el estudio EMPEROR-Pooled, que reúne los datos individuales de los dos ensayos de empagliflozina en insuficiencia cardiaca crónica.
El trabajo separa tres cuadros que en la práctica se confunden bajo la misma etiqueta: la infección urinaria baja o cistitis, la infección micótica genital y la pielonefritis o urosepsis. Esa distinción es la que permite responder con precisión, porque ni la frecuencia, ni el perfil del paciente, ni las consecuencias son las mismas en los tres escenarios.
Lo que sabíamos hasta ahora
El mecanismo propuesto es conocido: los iSGLT2 producen glucosuria mantenida, un medio favorable para el crecimiento de microorganismos en el tracto genitourinario. El editorial que acompaña al trabajo en la misma revista recuerda que los estudios in vitro y en modelos murinos muestran que la glucosuria aumenta la virulencia de Escherichia coli y el número de Candida albicans [2].
Lo que no estaba claro era la magnitud. Las cifras de los grandes ensayos de insuficiencia cardiaca son dispares porque cada uno recogió los acontecimientos adversos de forma distinta. Según recoge ese mismo editorial, en DAPA-HF se notificaron 11 infecciones urinarias con dapagliflozina (0,5%) y 17 con placebo (0,7%), y en DELIVER, 30 (1%) y 32 (1%). En EMPEROR-Reduced fueron 91 con empagliflozina (4,9%) y 83 con placebo (4,5%), y en EMPEROR-Preserved, 297 (9,9%) y 243 (8,1%). En los sistemas de farmacovigilancia de la FDA, las infecciones urinarias aparecen en el 3,8% al 6,0% de las notificaciones relacionadas con iSGLT2 y las genitales en el 1,0% al 2,9%.
La guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca mantiene el iSGLT2, dapagliflozina o empagliflozina, con recomendación de clase I y nivel de evidencia A, en el paciente sintomático con independencia de la FEVI. El mismo documento cifra la prevalencia de infecciones genitales por hongos, vulvovaginitis y balanitis, en hasta un 6,9% en mujeres y un 4,8% en hombres [3]. La decisión clínica difícil no es, por tanto, si prescribirlos, sino qué hacer con el fármaco cuando aparece la infección. En CardioTeca ya publicamos un repaso práctico del abordaje de estas infecciones a partir de un consenso multidisciplinar.
Cómo se hizo el análisis del estudio EMPEROR-Pooled
El estudio EMPEROR-Pooled combina los datos individuales de EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved, dos ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de empagliflozina 10 mg al día en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica en clase funcional II a IV de la NYHA y péptidos natriuréticos elevados. EMPEROR-Reduced incluyó FEVI igual o menor del 40% y EMPEROR-Preserved, FEVI mayor del 40%, que es como se definieron las dos poblaciones cuando se diseñaron. La mediana de seguimiento del conjunto fue de 21 meses.
Las infecciones se recogieron como diagnósticos notificados por el investigador, codificados con la terminología MedDRA, dentro del seguimiento de seguridad del programa. El análisis empleó modelos de riesgos competitivos, con la muerte como riesgo competitivo, y modelos con el tiempo actualizado en el momento de la infección. Los autores declaran el carácter exploratorio del trabajo y la ausencia de ajuste por comparaciones múltiples.
Con qué frecuencia aparecieron y en quién
Durante el seguimiento, 757 pacientes (7,8%) tuvieron una infección urinaria baja, 60 (0,6%) una infección micótica genital y 41 (0,4%) una pielonefritis o urosepsis. La mediana hasta el primer episodio fue de 8,2 meses para la infección urinaria baja, 5,8 meses para la micótica genital y 6,8 meses para la pielonefritis o urosepsis, de modo que la mayoría se concentró en el primer año de tratamiento.
Los tres cuadros identificaron a tres pacientes distintos. Quienes tuvieron pielonefritis o urosepsis eran los de mayor edad (75,1 años de media), con más diabetes tipo 2 (63,4%), más hospitalizaciones previas por insuficiencia cardiaca (46,3%), peor función renal (filtrado glomerular estimado medio de 47,6 mL/min) y más albuminuria. Los de infección micótica genital eran los más jóvenes (66,4 años), con la mayor prevalencia de diabetes (61,7%) y el índice de masa corporal más alto (32,0 kg/m²). Los de infección urinaria baja quedaron en una posición intermedia, con 72,9 años de media.
El sexo marca la frecuencia de forma constante: las mujeres fueron el 61,7% de los pacientes con infección urinaria baja y el 60% de los que tuvieron una infección micótica genital, cuando solo suponían el 34,4% de los que no tuvieron ninguna infección.
Cuánto riesgo añade la empagliflozina
Frente a placebo, la empagliflozina aumentó el riesgo de infección urinaria baja de forma moderada y el de infección micótica genital de forma marcada, sin un aumento significativo de pielonefritis o urosepsis en el conjunto de la población.
| Tipo de infección | Placebo (por 100 pacientes-año) | Empagliflozina (por 100 pacientes-año) | Riesgo ajustado (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Infección urinaria baja | 4,1 | 5,1 | 1,24 (1,08-1,43) |
| Infección micótica genital | 0,1 | 0,6 | 5,07 (2,57-10,0) |
| Pielonefritis o urosepsis | 0,2 | 0,3 | 1,80 (0,95-3,43) |
El exceso relativo de infección urinaria baja fue idéntico en los dos sexos (1,24 en mujeres y 1,24 en hombres; P de interacción 0,91), pero el riesgo absoluto no lo es: con empagliflozina, 8,3 episodios por 100 pacientes-año en mujeres frente a 3,1 en hombres.
En la infección micótica genital, el incremento relativo fue mayor en hombres, a expensas de la balanitis: 1 caso con placebo frente a 23 con empagliflozina, con un riesgo ajustado de 22,0 (IC 95% 2,94-165), un intervalo muy amplio por el escaso número de eventos. En mujeres, 9 casos frente a 27, con riesgo ajustado de 2,99 (IC 95% 1,40-6,38). El riesgo absoluto más alto siguió siendo el de las mujeres tratadas: 0,9 episodios por 100 pacientes-año frente a 0,4 en los hombres. Los autores precisan que la etiología de la balanitis no se adjudicó, así que no puede confirmarse la causa micótica.
La pielonefritis y la urosepsis siguieron un patrón distinto. En el conjunto de la población el aumento no alcanzó significación estadística, pero la interacción por sexo sí fue significativa (P = 0,019): en mujeres, 4 casos con placebo frente a 17 con empagliflozina, con riesgo ajustado de 4,55 (IC 95% 1,54-13,5), mientras que en hombres el riesgo fue de 0,74 (IC 95% 0,32-1,69). Son 21 eventos en total en mujeres, sobre una incidencia inferior a 1 por 100 pacientes-año, sin ajuste por multiplicidad.
Qué ocurrió después de la infección
Tras una primera infección urinaria baja, el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca pasó de 10,5 a 14,2 eventos por 100 pacientes-año (riesgo ajustado 1,56; IC 95% 1,26-1,92) y la mortalidad total pasó de 7,2 a 18,3 (riesgo ajustado 2,31; IC 95% 1,92-2,78). Tras una pielonefritis o urosepsis, la mortalidad total se triplicó (riesgo ajustado 3,29; IC 95% 1,87-5,76), con un incremento mayor en hombres (4,44) que en mujeres (2,39).
La infección micótica genital no se asoció con ningún desenlace posterior: ni con muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca (riesgo 0,93; IC 95% 0,42-2,06) ni con mortalidad total (0,90; IC 95% 0,41-1,99).
El diseño no permite separar el efecto de la infección del de la fragilidad que la precede: los pacientes que desarrollaron pielonefritis ya partían de más edad, peor función renal y más comorbilidad. Lo que el dato sostiene es que una infección urinaria en un paciente con insuficiencia cardiaca identifica un perfil de mayor riesgo que merece seguimiento estrecho.
El beneficio del tratamiento no se modificó
El efecto de la empagliflozina frente a placebo sobre la variable principal, muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, fue de 0,77 (IC 95% 0,70-0,85) en el tiempo sin infección urinaria baja y de 0,67 (IC 95% 0,45-1,00) después de ella, con una P de interacción de 0,52. Para la infección micótica genital y para la pielonefritis o urosepsis la P de interacción fue de 0,41 y 0,71. Ninguno de los tres cuadros modificó el beneficio del tratamiento.
Gravedad de los episodios y suspensión del fármaco
Menos del 10% de las infecciones urinarias bajas en mujeres y menos del 20% en hombres se clasificaron como acontecimientos adversos graves. Ninguna infección micótica genital se notificó como grave. La mayoría de las pielonefritis y urosepsis sí lo fueron, y en más del 20% de esos pacientes el tratamiento se interrumpió o se suspendió.
Tras una infección urinaria baja, la retirada del fármaco fue más frecuente con empagliflozina que con placebo (P = 0,018), aunque el exceso fue de 29 pacientes en todo el programa. Un dato añadido para la conversación con el paciente: la infección urinaria no complicada recurrió en el 24% de los tratados con empagliflozina y en el 17% de los que recibieron placebo, con una media de cuatro meses entre el primer episodio y el segundo. Diecisiete pielonefritis ocurrieron en pacientes que habían tenido antes una infección urinaria baja.
Cómo se traslada esto a la clasificación vigente
Los dos ensayos del programa EMPEROR se diseñaron cuando la insuficiencia cardiaca se dividía en tres fenotipos y sus poblaciones se definieron por FEVI igual o menor del 40% y mayor del 40%. La guía ESC 2026 eliminó la categoría de fracción de eyección ligeramente reducida y dejó dos: reducida por debajo del 50% y preservada a partir del 50%. La correspondencia se hace con la cifra, no con la etiqueta: los pacientes de EMPEROR-Preserved con FEVI entre el 41% y el 49% se clasifican hoy como fracción de eyección reducida. Como la recomendación vigente de iSGLT2 es independiente de la FEVI, el cambio de nomenclatura no altera a quién se aplican estos datos.
Limitaciones
Los autores señalan dos. La primera, que se trata de un análisis post hoc de dos ensayos, de modo que los resultados no son extrapolables a perfiles excluidos o poco representados, como el paciente encamado o portador de sondaje urinario permanente. La segunda, que las infecciones fueron diagnósticos notificados por el investigador, sin datos microbiológicos: no constan ni el germen ni la pauta antibiótica.
El editorial acompañante añade una tercera: los ensayos aleatorizados tienen poca potencia para eventos de seguridad infrecuentes que no se recogen de forma sistemática y su seguimiento es corto para estimar incidencias. Las cifras de pielonefritis en mujeres, 21 eventos en total, deben leerse con ese límite delante.
¿Qué cambia en la práctica clínica?
Lo primero que cambia es la conversación previa a la prescripción. Con estas cifras se puede decir a una mujer con insuficiencia cardiaca que su riesgo basal de infección urinaria es unas 2,5 veces el de un hombre y que el fármaco lo aumenta alrededor de un 24%, no que lo multiplica. A un hombre se le puede advertir de la balanitis, que es el efecto adverso genitourinario con mayor aumento relativo y, a la vez, uno de los más leves y de los que menos veces obligan a suspender.
Lo segundo, y más importante, es qué hacer cuando la infección aparece. Los datos de este análisis y los del mundo real apuntan en la misma dirección. En una cohorte poblacional de 61.606 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con iSGLT2, el 6,36% tuvo al menos una infección urinaria y, tras ella, el 32,31% suspendió el fármaco; suspenderlo se asoció con más eventos cardiovasculares (riesgo 1,35; IC 95% 1,20-1,53) y renales (1,35; IC 95% 1,21-1,51) que continuar, sin que el riesgo de recurrencia de la infección disminuyera (0,96; IC 95% 0,22-4,29) [4].
El coste de suspender está medido también dentro del propio estudio EMPEROR. Cuando al final de los ensayos se retiró el tratamiento de forma ciega durante unos 30 días, el riesgo de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca aumentó en los pacientes que dejaron la empagliflozina (riesgo 1,75; IC 95% 1,20-2,54) y no en los que dejaron el placebo, con deterioro paralelo de la puntuación clínica del cuestionario de Kansas City [5]. Ese cambio se midió a los 30 días de la retirada.
El editorial acompañante propone una conducta concreta: tratar la infección micótica genital con antifúngico tópico u oral y mantener el iSGLT2; tratar la infección urinaria no complicada con el antibiótico oral que corresponda y mantener el iSGLT2; reservar la interrupción para la infección complicada, hacerla temporal y reintroducir el fármaco en cuanto la infección esté controlada. El consejo sobre higiene genital y sobre los síntomas de alarma va antes de la primera receta, no después del primer episodio.
Queda un grupo que este análisis señala sin resolver: la mujer que desarrolla pielonefritis o urosepsis con iSGLT2. Son pocos casos, el hallazgo procede de un análisis exploratorio y no hay ajuste por multiplicidad, pero la señal apunta a la mujer de edad avanzada con enfermedad renal crónica, diabetes y antecedente de infecciones urinarias de repetición. En ese perfil, el seguimiento después de una primera cistitis tiene más sentido que en ningún otro. Puedes seguir el resto de novedades del área en la sección de insuficiencia cardiaca de CardioTeca.
Mensajes clave
- En 9.718 pacientes con insuficiencia cardiaca, el 7,8% tuvo una infección urinaria baja, el 0,6% una infección micótica genital y el 0,4% una pielonefritis o urosepsis, con una mediana de seguimiento de 21 meses.
- La empagliflozina multiplicó por 1,24 el riesgo de infección urinaria baja y por 5,07 el de infección micótica genital; en el conjunto no aumentó de forma significativa la pielonefritis o urosepsis, aunque en mujeres el riesgo ajustado fue de 4,55 con un intervalo amplio.
- La infección urinaria baja duplicó la mortalidad posterior y la pielonefritis o urosepsis la triplicó; la infección micótica genital no se asoció con ningún desenlace.
- El efecto del tratamiento sobre la muerte cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardiaca fue el mismo con infección genitourinaria y sin ella.
- Menos de una quinta parte de las infecciones urinarias bajas fue un acontecimiento adverso grave y ninguna infección micótica genital lo fue.
Importancia y aplicación clínica
Ante una cistitis en una paciente que toma un iSGLT2, la pregunta operativa es si el fármaco tuvo que ver y si hay que retirarlo. La primera parte tiene una respuesta cuantificada, un exceso relativo del 24%, y la segunda tiene un argumento: el beneficio del tratamiento se mantiene igual en quien ha tenido la infección y en quien no, y la retirada tiene un coste medido en eventos.
El otro mensaje práctico es el del seguimiento. Una infección urinaria en un paciente con insuficiencia cardiaca marca un punto de inflexión pronóstico, con independencia de qué fármacos tome: la mortalidad posterior se duplica y, cuando el cuadro es una pielonefritis o una urosepsis, se triplica. Ese paciente necesita una revisión más próxima.
En resumen, el estudio EMPEROR-Pooled sitúa las infecciones genitourinarias asociadas a empagliflozina en su tamaño real: frecuentes cuando son leves, infrecuentes cuando son graves, más habituales en la mujer y en ningún caso motivo para renunciar a un tratamiento cuyo beneficio cardiovascular se mantiene intacto a través de ellas.
Preguntas frecuentes
¿Hay que suspender el iSGLT2 si el paciente tiene una infección urinaria?
En la infección urinaria no complicada y en la infección micótica genital, los datos disponibles respaldan tratar la infección y mantener el fármaco. En la infección complicada, con pielonefritis o urosepsis, cabe una interrupción temporal, con reintroducción en cuanto el cuadro esté controlado.
¿Cuánto aumenta el riesgo de infección urinaria la empagliflozina?
Un 24% en términos relativos, con 5,1 episodios por 100 pacientes-año frente a 4,1 con placebo. El exceso relativo es igual en hombres y en mujeres, pero el riesgo absoluto de la mujer es unas 2,5 veces mayor.
¿La balanitis por iSGLT2 obliga a retirar el tratamiento?
Es el efecto adverso genitourinario con mayor aumento relativo en hombres, aunque ninguna infección micótica genital de este análisis se notificó como acontecimiento adverso grave y estas infecciones rara vez llevaron a suspender el fármaco. El tratamiento tópico u oral suele bastar.
¿Suspender el fármaco evita que la infección se repita?
Los datos del mundo real no lo respaldan: en una cohorte de más de 61.000 pacientes con diabetes tipo 2, suspender el iSGLT2 tras una infección urinaria no redujo el riesgo de recurrencia y sí se asoció con más eventos cardiovasculares y renales.
Bibliografía recomendada
- Ferreira JP, Zannad F, Butler J, Filippatos G, Vasques-Nóvoa F, Marques P, et al. Genitourinary tract infections and SGLT2 inhibitors in heart failure: an EMPEROR-Pooled analysis. Eur J Heart Fail. 2026;28(3):448-457.
- Marx-Schütt K, Jhund PS. Genitourinary tract infections in SGLT2 inhibitors treated heart failure patients. Eur J Heart Fail. 2026;28(3):458-459.
- Køber L, Adamo M, Ruwald AC, Tomasoni D, Anderson LJ, Andersson C, et al. 2026 ESC Guidelines for the management of heart failure. Eur Heart J. 2026.
- Wu MZ, Guo R, Chandramouli C, Liu L, Tung AM, Tsang CT, et al. Urinary tract infection and continuation of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors in diabetic patients. Eur Heart J. 2025.
- Packer M, Butler J, Zeller C, Pocock SJ, Brueckmann M, Ferreira JP, et al. Blinded withdrawal of long-term randomized treatment with empagliflozin or placebo in patients with heart failure. Circulation. 2023;148(13):1011-1022.
