Este trabajo de la Sociedad Internacional de Amiloidosis (ISA) publicado recientemente en la revista Amyloid (1) actualiza las guías de 2022 para el manejo de la amiloidosis ATTR hereditaria (ATTRv) (2) con el objetivo de incluir las novedades en el diagnóstico, el manejo clínico y el tratamiento de la ATTRv. Este comentario se centra mayoritariamente en las novedades del manejo de la cardiopatía (ATTR-CM).
1. Cambios clave en el diagnóstico cardiológico
El diagnóstico de la ATTR-CM puede realizarse de manera invasiva o no invasiva. El diagnóstico no invasivo incluye un fenotipo sugestivo de ATTRv, ausencia de discrasias plasmáticas, gammagrafía con 99mTc‑PYP/DPD/HMDP Perugini 2 o 3 confirmada con SPECT y la presencia de una variante patogénica en el gen TTR. El invasivo, una biopsia endomiocárdica que muestre depósitos de amiloide rojo Congo positivo con birrefringencia verde manzana y en la medida de lo posible, subtipificación de amiloide con inmunohistoquímica, espectrometría de masas o microscopía inmunoelectrónica. En los casos en los que la biopsia sea extracardiaca, la presencia de datos sugestivos de ATTR-CM en pruebas de imagen cardiaca confirma el diagnóstico de ATTR-CM.
Se mantienen, por tanto, las recomendaciones diagnósticas, posicionando el uso de gammagrafía con 99mTc‑PYP/DPD/HMDP como pilar diagnóstico y se recomienda la confirmación con SPECT o idealmente con SPECT/TC.
Asimismo, en el diagnóstico de ATTR-CM destaca el papel de la resonancia magnética cardiaca (RMc), en la que un volumen extracelular (VEC) >40%, la presencia de realce tardío difuso y el aumento de masa ventricular son criterios de sospecha diagnóstica.
Como novedad, se destaca la importancia del subtipo de fibrilla amiloide. La gammagrafía con 99mTc‑PYP/DPD/HMDP tiene una sensibilidad diagnóstica en torno al 70% y una especificidad >98% en ausencia de discrasias plasmáticas. Sin embargo, la sensibilidad de la gammagrafía disminuye en presencia de fibrillas tipo B (p.ej., Val50Met de inicio temprano), por lo que la biopsia sigue siendo necesaria en estos casos. El uso de trazadores de PET, aún no aprobados por múltiples agencias regulatorias, podrían ser útiles en el diagnóstico de ATTRv cuando la captación cardiaca de la gammagrafía sea baja.
En resumen, la necesidad de integrar gammagrafía con SPECT, RMc, genotipo y, en un futuro, PET obliga a adoptar un enfoque multidisciplinar, especialmente en variantes con fibrillas tipo B donde la gammagrafía 99mTc‑PYP/DPD/HMDP puede fallar.
2. Cambios clave en el tratamiento ATTRv
a. Tratamiento modificador de enfermedad de ATTR-CM
Otro de los puntos clave en las nuevas guías es la actualización de las terapias modificadoras de enfermedad disponibles y en estudio. Dado que en los ensayos clínicos el pronóstico era mejor cuanto más precoz era el inicio del fármaco modificador de enfermedad, la principal recomendación es la realización de un diagnóstico e inicio terapéutico tempranos, en fases menos avanzadas de enfermedad.
El trasplante hepático fue el primer tratamiento disponible cuando no existían los fármacos modificadores de enfermedad. Uno de los cambios de paradigma en estas últimas guías es la desaparición/contraindicación del trasplante hepático como estrategia terapéutica, recomendando la utilización de las nuevas terapias farmacológicas.
Respecto a los estabilizadores de TTR, tanto acoramidis (712 mg dos veces al día, ensayo clínico ATTRibute‑CM) como tafamidis a dosis altas (ensayo clínico ATTR-ACT) son tratamientos de primera línea para ATTR-CM. Su eficacia es máxima en fases tempranas: NYHA I–II, NT-proBNP <3000 pg/mL y eGFR >45 mL/min/1,73 m². En casos con afectación multiorgánica o enfermedad avanzada, recomiendan considerar el uso de silenciadores génicos. En pacientes seleccionados con función renal normal y mínima congestión, estudios abiertos sugieren el uso de diflunisal en ATTRv-CM como alternativa si no hubiera otra terapia disponible.
Respecto a los silenciadores génicos de TTR, destaca la indicación de vutrisirán (ARN de interferencia) como tratamiento de primera línea tanto para polineuropatía ATTRv como para ATTRv-CM tras el ensayo HELIOS-B. Por otro lado, eplontersén (oligonucleótido antisentido) se prefiere sobre inotersén en polineuropatía por su perfil de seguridad y administración tras el estudio NEURO-TTRansform. Los resultados de CARDIO-TTRansform (eplontersén vs placebo en ATTR-CM) no estaban disponibles en el momento de la publicación de estas guías.
Respecto a las terapias emergentes, la terapia basada en CRISPR/Cas9 (nexiguran ziclumeran) es la primera terapia de edición génica con supresión de TTR mantenida >85% tras una sola dosis. Esta posología es su principal ventaja respecto a los silenciadores génicos. Por otro lado, los anticuerpos específicos para el depósito de amiloide (cliramitug, coramitug) han demostrado en ensayos clínicos fase 1-2 reducción de VEC y NT-proBNP. Están en marcha ensayos clínicos fase 3. Podría ser la primera terapia disponible capaz de eliminar el depósito de amiloide.
El cambio de tratamiento entre clases terapéuticas (de estabilizador a silenciador o viceversa) podría realizarse en caso de mala tolerancia o respuesta insuficiente. Hasta el momento, no hay evidencia para recomendar combinación de estabilizador y silenciador.
En resumen, la posibilidad de utilizar un silenciador o cualquiera de los dos estabilizadores como tratamiento de primera línea en los pacientes con ATTR-CM abre el abanico terapéutico y la posibilidad de individualizar cada caso. Por otro lado, los estudios con los anticuerpos abren la puerta a la regresión del depósito amiloide. Esto podría cambiar la historia natural de la enfermedad y redefinir los objetivos terapéuticos.
b. Portadores sin fenotipo
Existe actualmente un ensayo clínico para evaluar la eficacia de acoramidis en la prevención del desarrollo de fenotipo en individuos portadores de variantes patogénicas en TTR (ensayo clínico ACT-EARLY). Dependiendo de los resultados, esto podría suponer la indicación de tratamiento preventivo en individuos con genotipo positivo, pero fenotipo negativo.
c. Resto de tratamiento de ATTRv-CM
En pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y disautonomía se recomienda tratar inicialmente los síntomas relacionados con la disautonomía para posteriormente poder tratar adecuadamente la congestión. Además, en pacientes con IC se recomienda iniciar fármacos iSGLT2 y antagonistas del receptor mineralocorticoide (ARM) a pesar de la ausencia de ensayos clínicos específicos en ATTR-CM. El resto de fármacos fundamentales en IC no estarían recomendados de manera generalizada y su uso podría realizarse individualizando cada caso. En la prevención de eventos embólicos en pacientes con flutter o fibrilación auricular, se recomienda inicio de anticoagulación independientemente del CHA₂DS₂‑VASc.
Respecto al implante de dispositivos cardiacos, su indicación se modifica por la infiltración y el depósito amiloide ventricular. En los pacientes con trastornos de conducción cardiaca que precisen >40% de estimulación ventricular, se debe considerar el implante de terapia de resincronización, incluso en individuos con FEVI preservada. Respecto a la indicación de implante de DAI, se recomienda habitualmente solo en casos de prevención secundaria, dado que no está claro su papel en prevención primaria.
3. Cambios clave en la monitorización cardiológica
Se recomienda una monitorización cardiológica y un seguimiento más amplio y estandarizado cada 6-12 meses. Las recomendaciones son mayoritariamente por consenso de expertos. Es importante destacar que la progresión de la enfermedad no significa fracaso terapéutico, ya que la enfermedad puede avanzar pese al tratamiento óptimo sin justificar automáticamente la necesidad de un cambio de fármaco modificador de enfermedad.
El seguimiento incluye la monitorización de los siguientes indicadores:
- Indicadores clínicos, como hospitalización por insuficiencia cardiaca, intensificación del tratamiento diurético o cambios en la clase NYHA.
- Indicadores funcionales como el test de 6 minutos o el cuestionario KCCQ.
- Indicadores de imagen como el Strain Longitudinal Global (SLG) por ecocardiograma cuyo descenso sugiere infiltración progresiva o cambios ≥5% en el VEC en RMc.
- Indicadores analíticos como los cambios de ≥700 pg/mL y ≥30% de NT-proBNP o el cambio de 20% en troponina cardiaca y la función renal.
4. Insuficiencia renal y síndrome cardiorrenal
La enfermedad renal en ATTRv engloba el depósito renal de amiloide y el síndrome cardiorrenal. Se debe realizar seguimiento del filtrado glomerular (combinando creatinina y cistatina C) y de la ratio albumina/creatinina en orina. El objetivo no solo debe ser tratar la insuficiencia renal ya establecida sino prevenirla. Sin embargo, hasta el momento son escasos los estudios sobre la insuficiencia renal y el síndrome cardiorrenal en pacientes con ATTRv.
En estudios no experimentales tanto tafamidis como vutrisirán han demostrado mejorar la proteinuria. Sin embargo, en ninguno de los ensayos clínicos se han incluido pacientes con insuficiencia renal avanzada, estadio 5. Se recomienda el uso de iSGLT2 y faltan datos prospectivos del uso de ARM no esteroideos. No hay evidencia sobre la eficacia de IECA o ARAII para reducir albuminuria en ATTRv.
5. Tratamiento afectación ocular y sistema nervioso central
A pesar del avance en el tratamiento de la ATTRv, la afectación del sistema nervioso central y ocular aún carecen de tratamiento específico debido a que los tratamientos actuales actúan o en la TTR circulante sintetizada en el hígado o en las fibrillas mal plegadas circulantes en sangre y depositadas a nivel sistémico (excluyendo el sistema nervioso central y los ojos). Dados el aumento de supervivencia y mejoría del pronóstico cardiológico y de la polineuropatía, el tratamiento de esta afectación es uno de los grandes retos en la ATTRv.
En definitiva, la Guía ISA 2026 refuerza la importancia de un diagnóstico más temprano, un seguimiento integral de los pacientes y un inicio precoz de los tratamientos modificadores de la enfermedad disponibles. Asimismo, abre nuevas perspectivas hacia el desarrollo de futuras terapias potencialmente curativas y el impulso de nuevas líneas de investigación, con el objetivo de mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con ATTRv.
Bibliografía:
- Sekijima Y, Ueda M, Berk JL, Obici L, Witteles RM, Planté-Bordeneuve V, et al. Guidelines for the management of hereditary ATTR amyloidosis 2026. Amyloid. 2026 Jul 3;33(3):247–72. doi:10.1080/13506129.2026.2695368
- Ando Y, Adams D, Benson MD, Berk JL, Planté-Bordeneuve V, Coelho T, et al. Guidelines and new directions in the therapy and monitoring of ATTRv amyloidosis. Amyloid. 2022 Jul 3;29(3):143–55. doi:10.1080/13506129.2022.2052838
Silvia Vilches Soria
