La enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD, por sus siglas en inglés), lo que antes se llamaba hígado graso no alcohólico, acompaña con frecuencia a la obesidad, la diabetes tipo 2 y la enfermedad cardiovascular. Para el hígado graso con fibrosis y actividad inflamatoria, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica (MASH), dos fármacos han mejorado la histología hepática en estudios de fase 3: el resmetirom y la semaglutida (semaglutide). El 29 de septiembre de 2026, las sociedades europeas de hepatología (EASL), diabetes (EASD) y obesidad (EASO) publicaron en Journal of Hepatology una guía conjunta sobre cuándo usarlos, cómo elegir entre los dos y cómo vigilarlos [1].
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Cuándo tratar el hígado graso con fibrosis con semaglutida o resmetirom, según la guía europea de 2026
Un mes después, el 27 de octubre, un grupo internacional de cardiólogos, nefrólogos, hepatólogos y endocrinólogos propuso en European Journal of Preventive Cardiology una estadificación de la enfermedad cardiometabólica en cinco ejes (cardiaco, vascular, renal, hepático y metabólico) que da al hígado un eje propio. La llaman CVKLM, por las iniciales en inglés de esos cinco órganos o sistemas [2]. Los dos documentos usan el mismo primer paso para valorar el hígado, el índice FIB-4 seguido de la elastografía, y los dos piden tener en cuenta el corazón, el riñón y el metabolismo al decidir el tratamiento.
En este artículo:
- Lo que sabíamos hasta ahora del hígado graso
- La estadificación CVKLM, cinco ejes en lugar de un solo estadio
- Quién es candidato a tratar la esteatohepatitis con fibrosis
- Cómo elegir entre semaglutida y resmetirom
- Lo que el cardiólogo tiene que vigilar con cada fármaco
- Semaglutida y eventos cardiovasculares en el estudio SELECT
- Cómo implementarlo en nuestra práctica clínica
Lo que sabíamos hasta ahora del hígado graso
Desde 2023, el antiguo hígado graso no alcohólico se llama MASLD y la esteatohepatitis no alcohólica, MASH. El pronóstico hepático depende sobre todo de la fibrosis: según la guía europea de 2026, el riesgo de complicaciones del hígado empieza a aumentar con la fibrosis en estadio 2 y el punto de inflexión está en el estadio 3, el último antes de la cirrosis (estadio 4). Aun así, la enfermedad cardiovascular sigue siendo la primera causa de muerte en estos pacientes, según el mismo documento.
Para encontrar la fibrosis sin biopsia, la guía EASL-EASD-EASO de 2024 propuso un cribado en dos pasos en las personas con diabetes tipo 2, con obesidad abdominal y al menos otro factor de riesgo cardiometabólico o con transaminasas elevadas de forma persistente [3]. El primero es el índice FIB-4, que se calcula con la edad, la AST, la ALT y las plaquetas; si sale indeterminado o alto, el segundo es una elastografía hepática (nivel de evidencia 2, recomendación fuerte). Lo contamos con detalle en el cribado de fibrosis avanzada, del FIB-4 a la elastografía.
La guía estadounidense de 2026 del síndrome cardiovascular-renal-metabólico (CKM) recomienda calcular el FIB-4 cada uno o dos años en los adultos con este síndrome que tienen diabetes o dos o más factores de riesgo cardiometabólico (clase 1, nivel de evidencia B-NR) [4]. Su estadificación, que repasamos en el artículo sobre la guía CKM 2026 de la AHA y el ACC, asigna a cada paciente un único estadio, del 0 al 4, según la condición más avanzada que tenga. El hígado no cuenta para ese estadio.
En la Unión Europea, el resmetirom tiene una autorización condicional para la esteatohepatitis sin cirrosis con fibrosis F2 a F3 [5]. La guía europea da por aprobadas por la EMA y la FDA las dos indicaciones; la ficha técnica de la semaglutida de 2,4 mg, consultada en la EMA y en la AEMPS el 7 de noviembre de 2026, recoge el control del peso y no incluye la esteatohepatitis entre sus indicaciones [6]. En España, en esa misma fecha, el resmetirom consta en la AEMPS como autorizado y no comercializado.
La estadificación CVKLM, cinco ejes en lugar de un solo estadio
La propuesta CVKLM gradúa por separado cinco ejes, cardiaco (C), vascular (V), renal (K, por kidney), hepático (L, por liver) y metabólico (M), cada uno de 0 a 3: ausente, preclínico, clínico y avanzado. El resultado es un perfil, como C2-V1-K1-L1-M2, a la manera de la clasificación TNM de los tumores. Los cinco ejes no se suman en una puntuación y, según sus autores, no es una escala de riesgo validada.
A diferencia del estadio CKM, conserva la información de cada órgano. En la clasificación estadounidense comparten el estadio 4 dos pacientes muy distintos: uno con insuficiencia cardiaca sintomática, enfermedad renal crónica de muy alto riesgo, hígado graso con bajo riesgo de fibrosis y diabetes tipo 2, y otro con un infarto antiguo, el corazón normal en estructura y función y diabetes tipo 2. En la CVKLM, el primero es C2-V0-K3-L1-M2 y el segundo, C0-V2-K0-L0-M2.
El eje vascular recoge la aterosclerosis y el cardiaco, la estructura y la función del miocardio, de modo que una miocardiopatía dilatada sin enfermedad coronaria es C2-V0. Cada afectación se anota una sola vez, en su eje: un paciente con diabetes tipo 2, un filtrado glomerular estimado (FGe) de 25 mL/min/1,73 m² y albuminuria grave es M2-K3, no M3-K3, porque la nefropatía ya está en el eje renal.
En cada eje, el estadio 0 es la ausencia de afectación después de una valoración mínima adecuada; si esa valoración no se ha hecho, el eje se anota como no evaluado. Los estadios 1 a 3 se definen con estos criterios.
| Eje | 1, preclínico | 2, clínico | 3, avanzado |
|---|---|---|---|
| Cardiaco (C) | Insuficiencia cardiaca en estadio B: alteración estructural o funcional, o péptidos natriuréticos o troponina elevados, sin síntomas ni signos | Insuficiencia cardiaca sintomática con alteración estructural o funcional, con cualquier FEVI | Insuficiencia cardiaca avanzada: síntomas en reposo o con mínimo esfuerzo, ingresos repetidos, dependencia de inotrópicos o valoración de terapias avanzadas |
| Vascular (V) | Placa carotídea, calcio coronario ≥100 Agatston, índice tobillo-brazo 0,91-0,99, riesgo a 10 años alto o muy alto (SCORE2, SCORE2-OP, SCORE2-Diabetes o PREVENT) o hipercolesterolemia familiar | Enfermedad aterosclerótica en un territorio: infarto o síndrome coronario agudo previo, revascularización, ictus o accidente isquémico transitorio, arteriopatía periférica sintomática (índice tobillo-brazo ≤0,90) o estenosis aterosclerótica de la arteria renal | Enfermedad recurrente o en dos o más territorios, isquemia refractaria, isquemia crónica que amenaza la extremidad o amputación |
| Renal (K), con FGe en mL/min/1,73 m² y cociente albúmina/creatinina en orina en mg/g | FGe ≥60 con cociente de 30-299, o FGe 45-59 con cociente <30 | FGe 30-44 con cociente <30, FGe 45-59 con cociente de 30-299, o FGe ≥60 con cociente ≥300 | FGe <30 o diálisis, FGe 45-59 con cociente ≥300, o FGe 30-44 con cociente ≥30 |
| Hepático (L) | Esteatosis con al menos un criterio cardiometabólico y bajo riesgo de fibrosis: FIB-4 <1,3 (<2,0 en mayores de 65 años) o, si es más alto, rigidez hepática <10 kPa | Fibrosis significativa o perfil de riesgo alto: FIB-4 de 1,3 a 2,67 (2,0 a 2,67 en mayores de 65 años) con rigidez de 10 a 14,9 kPa, FIB-4 >2,67 sin datos de cirrosis, o fibrosis F2-F3 en la biopsia | Enfermedad hepática crónica avanzada: rigidez ≥15 kPa (o de 10 a 14,9 kPa con datos concordantes), cirrosis, descompensación, hepatocarcinoma o síndrome hepatorrenal |
| Metabólico (M) | Exceso de adiposidad confirmado sin disfunción de órganos, prediabetes (HbA1c 5,7-6,4% o glucemia en ayunas de 100-125 mg/dL) o ambas | Diabetes tipo 1 o 2, u obesidad clínica: exceso de adiposidad con disfunción de algún órgano o tejido atribuible a ella, o con limitación de las actividades diarias | Complicaciones graves no recogidas en otros ejes: retinopatía que amenaza la visión, neuropatía relevante, hipoventilación por obesidad o limitación funcional grave |
El índice de masa corporal (IMC) no basta para el eje metabólico. El exceso de adiposidad se confirma con el IMC y otro marcador antropométrico (perímetro de cintura, cociente cintura-cadera o cociente cintura-talla), con dos marcadores o con una medida directa de la grasa corporal. En población europea, el punto de corte de la cintura es de 94 cm en el hombre y de 80 cm en la mujer, y el del cociente cintura-talla, de 0,50; con un IMC por encima de 40 kg/m², el exceso de adiposidad se da por supuesto.
El consenso propone hacerlo en dos niveles. En el primero, la historia, la exploración (con IMC, cintura y presión arterial) y una analítica mínima: glucemia o HbA1c, perfil lipídico, creatinina con FGe, cociente albúmina/creatinina en orina, transaminasas y GGT, y plaquetas para poder calcular el FIB-4. Los péptidos natriuréticos se añaden si hay síntomas o signos de insuficiencia cardiaca y pueden considerarse en pacientes asintomáticos de alto riesgo. En el segundo nivel se pide solo lo que indiquen los hallazgos: un ecocardiograma si los péptidos están elevados o hay síntomas, el índice tobillo-brazo o una prueba de imagen arterial, una ecografía renal o la valoración por nefrología y una elastografía si el FIB-4 es indeterminado o alto.
Como regla general, un estadio 2 en cualquier eje puede motivar la derivación según los criterios de cada especialidad, por ejemplo a hepatología con una MASLD con fibrosis significativa (L2). Un estadio 3 lleva a la vía de tratamiento avanzado que corresponda, como la valoración para trasplante hepático en la enfermedad descompensada.
Los autores reconocen que el valor pronóstico de los perfiles CVKLM, lo que añaden a las escalas de riesgo actuales y su utilidad clínica están por demostrar, y que no hay adaptaciones para la fragilidad, el embarazo o la menopausia. En un paciente tratado, normalizar una cifra no borra un diagnóstico ya establecido.
Quién es candidato a tratar la esteatohepatitis con fibrosis
La guía europea de 2026 recomienda considerar el tratamiento farmacológico en los adultos con esteatohepatitis sin cirrosis y fibrosis en estadio 2 o 3, confirmada por biopsia (nivel de evidencia 1, recomendación fuerte) o sugerida por pruebas no invasivas (nivel de evidencia 3, recomendación fuerte), siempre junto con los cambios de estilo de vida y no en su lugar. Prefiere las pruebas no invasivas a la biopsia para seleccionar a los candidatos (nivel de evidencia 2, recomendación fuerte) y considera innecesaria la biopsia para empezar el tratamiento en la mayoría de los pacientes.
Los umbrales que propone para la fibrosis significativa o avanzada son una rigidez hepática de 10 a 20 kPa por elastografía de transición, confirmada con una segunda medida o con otra prueba; de 3,1 a 5,0 kPa por elastografía por resonancia magnética, o un índice ELF (enhanced liver fibrosis) de 9,8 a 11,3, idealmente confirmado con otra prueba (nivel de evidencia 3). El FIB-4 sirve para el primer cribado, pero no confirma por sí solo la indicación, porque su valor predictivo positivo es limitado.
En el algoritmo de la guía, por debajo de 10 kPa se insiste en el estilo de vida y los factores de riesgo y se repite la valoración cada uno a tres años. De 10 a 15 kPa, o con fibrosis F2-F3 en la biopsia, se recomienda añadir el tratamiento farmacológico. De 15 a 20 kPa hay que descartar antes la cirrosis; por encima de 20 kPa, confirmarla.
Las pruebas no invasivas no aciertan el estadio de la biopsia en todos los casos. La guía recoge un análisis secundario de la cohorte VCTE-Prognosis, con 18.699 pacientes con MASLD, que cita como comunicación personal, sin referencia publicada. En el subgrupo con biopsia, una rigidez de 10 a 20 kPa tuvo una sensibilidad del 44,9% y una especificidad del 77,1% para la fibrosis F2-F3. En toda la cohorte, esos mismos cortes separaron bien el riesgo de complicaciones hepáticas graves, con 0,53, 6,59 y 33,44 casos por 1.000 personas-año por debajo de 10 kPa, entre 10 y 20 kPa y por encima de 20 kPa.
En la cirrosis por esteatohepatitis, ninguno de los dos fármacos debe usarse para tratar el hígado hasta que haya más datos (nivel de evidencia 3, recomendación fuerte). La semaglutida sí puede usarse en la cirrosis compensada para sus indicaciones registradas, la diabetes tipo 2 y el control del peso (nivel de evidencia 2, recomendación débil).
Cómo elegir entre semaglutida y resmetirom
Los dos fármacos actúan de forma distinta. El resmetirom es un agonista oral del receptor beta de la hormona tiroidea que actúa en el hígado y apenas modifica el metabolismo, salvo los lípidos. La semaglutida es un agonista del receptor de GLP-1 inyectable una vez por semana que actúa sobre el peso, la glucemia y el riesgo cardiometabólico, con poco efecto directo en el hígado, según la guía.
No hay estudios que los comparen directamente. Sus resultados proceden del estudio MAESTRO-NASH, con resmetirom [7], y del estudio ESSENCE, con semaglutida de 2,4 mg semanal [8], dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo que siguen en marcha. Sus resultados en el hígado proceden de un análisis intermedio, con una biopsia al inicio y otra de control. La guía advierte de que la respuesta al placebo fue muy distinta en uno y otro, así que sus cifras no se pueden comparar entre sí.
| Variable | Resmetirom, estudio MAESTRO-NASH | Semaglutida 2,4 mg, estudio ESSENCE |
|---|---|---|
| Pacientes analizados | 966, con fibrosis F1B (5,1%), F2 (33,0%) o F3 (61,9%); 955 con la biopsia de control | 800, los primeros de 1.197, con fibrosis F2 (31,3%) o F3 (68,8%) |
| Diabetes tipo 2 e IMC medio | 67,0%; 35,7 kg/m² | 55,9%; 34,6 kg/m² |
| Biopsia de control | Semana 52 | Semana 72 |
| Resolución de la esteatohepatitis sin empeorar la fibrosis | 25,9% con 80 mg y 29,9% con 100 mg, frente a 9,7% con placebo | 62,9% frente a 34,3% con placebo |
| Mejoría de la fibrosis de al menos un estadio sin empeorar la esteatohepatitis | 24,2% con 80 mg y 25,9% con 100 mg, frente a 14,2% con placebo | 36,8% frente a 22,4% con placebo |
| Peso | Sin cambios | -10,5% frente a -2,0% con placebo |
| Abandono del estudio por efectos adversos | 1,9% con 80 mg y 6,8% con 100 mg, frente a 2,2% con placebo | 2,6% frente a 3,3% con placebo, en los 1.195 pacientes que recibieron tratamiento |
| Efectos adversos más frecuentes | Diarrea y náuseas, al empezar | Digestivos: náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos |
La guía pide individualizar la elección según la composición corporal, los factores de riesgo y la enfermedad cardiometabólica establecida, las demás enfermedades y las preferencias del paciente (nivel de evidencia 5, recomendación fuerte). Propone priorizar la semaglutida en la obesidad o el sobrepeso con comorbilidades relacionadas con el peso, en la diabetes tipo 2 fuera de objetivos glucémicos, en la enfermedad cardiovascular establecida y en la enfermedad renal crónica con sobrepeso, obesidad o diabetes tipo 2 (nivel de evidencia 3, recomendación débil). El resmetirom, en cambio, en los pacientes sin obesidad ni diabetes tipo 2 o en los que ya toman un agonista del receptor de GLP-1 por otro motivo o no lo toleran (nivel de evidencia 3, recomendación débil).
Su tabla de escenarios añade a favor de la semaglutida el riesgo cardiovascular alto y, a favor del resmetirom, la dislipemia aterogénica marcada, la preferencia por la vía oral y la sarcopenia o el riesgo de tenerla. El algoritmo cuenta también con la vía de administración, el coste y la disponibilidad de cada fármaco.
La guía no recomienda empezar con los dos a la vez (nivel de evidencia 5, recomendación débil), porque la combinación no se ha estudiado. En quien ya toma un agonista del receptor de GLP-1 a dosis de diabetes y cumple los criterios, propone cambiarlo por semaglutida de 2,4 mg o añadir resmetirom (nivel de evidencia 3, recomendación débil). Según la guía, en el estudio MAESTRO-NASH entre el 13% y el 17% de los pacientes tomaban un agonista del receptor de GLP-1 y el resmetirom mantuvo su eficacia en ellos. La semaglutida no se combina con otro agonista del receptor de GLP-1 ni con un inhibidor de la DPP-4. Con insulina o con una sulfonilurea aumenta el riesgo de hipoglucemia; la guía marca esas dos combinaciones entre las que requieren ajustar la dosis. Los tratamientos de las demás enfermedades se mantienen (nivel de evidencia 2, recomendación fuerte), con dos ajustes si se usa resmetirom: la dosis de la estatina y, si el paciente toma clopidogrel, la del propio resmetirom.
Lo que el cardiólogo tiene que vigilar con cada fármaco
Resmetirom
La dosis depende del peso: 80 mg al día por debajo de 100 kg y 100 mg al día a partir de 100 kg, según su ficha técnica. El clopidogrel es un inhibidor moderado del CYP2C8 y, en voluntarios sanos, aumentó 1,7 veces el área bajo la curva del resmetirom; con clopidogrel, la ficha técnica baja la dosis de resmetirom de 100 a 80 mg en quien pesa 100 kg o más y de 80 a 60 mg en quien pesa menos. No recomienda combinarlo con gemfibrozilo, un inhibidor potente del CYP2C8.
El resmetirom aumenta la exposición a las estatinas. La ficha técnica limita la rosuvastatina y la simvastatina a 20 mg al día, y la atorvastatina y la pravastatina a 40 mg al día. En un paciente con atorvastatina de 80 mg o rosuvastatina de 40 mg, empezar resmetirom obliga a bajar la dosis de la estatina. La ficha técnica describe además subidas leves de las transaminasas en las primeras cuatro semanas, más frecuentes en quienes tomaban estatinas, que volvieron a su valor basal hacia la octava semana.
El resmetirom baja la tiroxina libre: según la ficha técnica, un 13% con 80 mg y un 17% con 100 mg a los 12 meses, frente a un 2% con placebo, con cambios mínimos de la T3 y de la TSH. La guía pide una TSH antes de empezar, evitarlo si hay enfermedad tiroidea no controlada y controlar la función tiroidea solo en quien ha tenido hipotiroidismo o hipertiroidismo o recibe tratamiento sustitutivo: cada tres meses el primer año y después cada año (nivel de evidencia 2, recomendación fuerte).
En los estudios, la colecistitis fue más frecuente con resmetirom que con placebo, según la ficha técnica. Ante un episodio de vesícula, la guía recomienda suspenderlo hasta que se resuelva; ante la sospecha de toxicidad hepática, recomienda retirarlo (nivel de evidencia 2, recomendación fuerte). Según la ficha técnica, no debe usarse en la insuficiencia hepática moderada o grave (clases B y C de Child-Pugh) y es preferible evitarlo en el embarazo; pide además precaución si hay otra enfermedad del hígado, como una hepatopatía autoinmune, una hepatitis vírica activa o una hepatopatía alcohólica.
Antes de empezar, la guía pide valorar el consumo de alcohol y descartar otras causas de enfermedad hepática. Entre las contraindicaciones o limitaciones del resmetirom cuenta la hepatitis autoinmune activa, la colangitis biliar primaria y el consumo importante de alcohol. Para el seguimiento, propone revisar los efectos adversos y la analítica hepática a los 3, 6 y 12 meses el primer año y después cada seis meses, y el perfil lipídico al inicio, a los 6 y a los 12 meses y luego una vez al año.
Semaglutida (semaglutide)
La dosis se sube cada cuatro semanas, de 0,25 mg a 0,5 mg, 1 mg y 1,7 mg semanales, hasta 2,4 mg a partir de la semana 17, según la tolerancia (nivel de evidencia 1, recomendación fuerte). Antes de empezar, la guía pide revisar los antecedentes de pancreatitis, enfermedad de la vesícula, carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2, la ideación suicida activa, los trastornos digestivos graves como la gastroparesia, la función renal, el estado nutricional y la masa muscular, y hacer una valoración oftalmológica por el riesgo de progresión de la retinopatía en la diabetes y para vigilar la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica.
La ficha técnica no la recomienda con un FGe por debajo de 30 mL/min/1,73 m², incluida la enfermedad renal terminal, ni en la insuficiencia cardiaca en clase IV de la NYHA, dos situaciones en las que no se ha estudiado. En la diabetes tipo 2 propone reducir la dosis de la insulina o de la sulfonilurea al empezar la semaglutida para bajar el riesgo de hipoglucemia y recuerda que esta no sustituye a la insulina. La ficha de la semaglutida de CardioTeca recoge el resto de sus precauciones.
Si la pérdida de peso es rápida, la guía sugiere valorar la ingesta, la masa muscular y las carencias de vitaminas y minerales. También recoge lo que recomiendan los consensos sobre los agonistas del receptor de GLP-1 en la obesidad: de 1,2 a 1,5 g de proteínas por kilo y día durante la fase de pérdida de peso, además de ejercicio de fuerza.
La guía recomienda suspenderla ante una pancreatitis aguda, una lesión renal aguda por deshidratación, una obstrucción intestinal, una gastroparesia grave, una enfermedad de la vesícula o un tumor de células C de tiroides (nivel de evidencia 2, recomendación fuerte). En el estudio ESSENCE, los trastornos de la vesícula aparecieron en el 2,5% de los pacientes con semaglutida y en el 1,5% con placebo.
La ficha técnica pide una exploración oftalmológica ante una pérdida brusca de visión y suspender la semaglutida si se confirma una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica. Antes de un procedimiento con anestesia general o sedación profunda, recuerda que se han descrito aspiraciones pulmonares con los agonistas del receptor de GLP-1 y pide tener en cuenta que el estómago puede no estar vacío, porque el vaciamiento gástrico es más lento.
Cómo se valora la respuesta
Con los dos fármacos, la respuesta del hígado se valora cada 12 meses con pruebas no invasivas (nivel de evidencia 2, recomendación fuerte). La guía recuerda que no hay marcadores de respuesta aprobados y recoge los cambios que se han asociado a la respuesta en la biopsia o a menos complicaciones hepáticas: un descenso de la rigidez de al menos un 30% por elastografía de transición o de un 20% por resonancia, un descenso de la grasa hepática por resonancia de al menos un 30%, una bajada de 0,5 puntos del ELF o una bajada de 17 U/L de la ALT. Si la fibrosis empeora, propone plantear la retirada del resmetirom a los 12 meses; con la semaglutida, a los 18 meses, buscar otra opción para el hígado, aunque puede mantenerse por su beneficio cardiometabólico después de valorarlo en un equipo multidisciplinar. Si la fibrosis se mantiene estable sin llegar a los umbrales de mejoría a los 12 meses con resmetirom o a los 18 meses con semaglutida, el tratamiento puede continuar (nivel de evidencia 5, recomendación débil) y la guía recomienda optimizar los factores de riesgo cardiometabólico de cada paciente (nivel de evidencia 5, recomendación fuerte).
Semaglutida y eventos cardiovasculares en el estudio SELECT
La guía basa la preferencia por la semaglutida en la enfermedad cardiovascular en sus resultados cardiovasculares en adultos con obesidad o diabetes tipo 2. En la esteatohepatitis no hay datos de reducción de eventos cardiovasculares; según la guía, se valorarán en el estudio ESSENCE, que sigue en marcha. El estudio SELECT incluyó a 17.604 pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica e IMC de 27 kg/m² o más, sin diabetes. Con 2,4 mg semanales, los eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto no mortal o ictus no mortal) se produjeron en el 6,5% de los pacientes, frente al 8,0% con placebo, en un seguimiento medio de 39,8 meses (HR 0,80; IC 95%: 0,72 a 0,90) [9]. El 16,6% de los pacientes con semaglutida y el 8,2% con placebo dejaron el tratamiento por efectos adversos.
Un análisis preespecificado del mismo estudio, publicado en 2026, se centró en los pacientes con riesgo de fibrosis hepática según el FIB-4 [10]. Uno de cada cinco (3.664, el 20,8%) tenía un FIB-4 alto para su edad, de 1,3 o más antes de los 65 años o de 2,0 o más a partir de esa edad, y en ellos la semaglutida redujo los eventos cardiovasculares mayores como en el conjunto del estudio (HR 0,79; IC 95%: 0,63 a 0,98). Con un FIB-4 de 1,3 o más a cualquier edad, el HR fue de 0,74 (IC 95%: 0,63 a 0,88). En los 509 pacientes con FIB-4 superior a 2,67 fue de 0,66 (IC 95%: 0,39 a 1,10), sin significación estadística. Son análisis de subgrupos sin ajuste por comparaciones múltiples, en pacientes sin diabetes y con el riesgo de fibrosis estimado con un índice, no con biopsia.
Con el resmetirom no hay datos de eventos cardiovasculares y el estudio MAESTRO-NASH no tiene potencia para detectarlos, según la guía. En ese estudio, el colesterol LDL bajó a las 24 semanas un 13,6% con 80 mg y un 16,3% con 100 mg, frente a una subida del 0,1% con placebo. Los triglicéridos (en quienes partían de más de 150 mg/dL), el colesterol no HDL, la apolipoproteína B y la lipoproteína(a) también bajaron más que con placebo, en análisis sin contraste de hipótesis.
Ninguno de los dos ha demostrado todavía que reduzca las complicaciones hepáticas a largo plazo. La segunda parte del estudio ESSENCE, con unos 1.200 pacientes seguidos 240 semanas, medirá la supervivencia libre de cirrosis, con resultados previstos para 2029. El estudio MAESTRO-NASH sigue a sus pacientes hasta 54 meses. Otro estudio, con unos 700 pacientes con cirrosis compensada, espera resultados en 2027 o 2028, según la guía.
Cómo implementarlo en nuestra práctica clínica
- El FIB-4 se puede calcular en cualquier consulta de cardiología, porque solo necesita la edad, la AST, la ALT y las plaquetas. El consenso CVKLM lo incluye en la analítica básica del paciente con riesgo cardiometabólico y la guía CKM de 2026 lo recomienda cada uno o dos años si hay diabetes o dos o más factores de riesgo. Un FIB-4 de 1,3 o más (2,0 o más en los mayores de 65 años) lleva a una elastografía.
- En el paciente con obesidad y enfermedad aterosclerótica, como los del estudio SELECT, la semaglutida de 2,4 mg actúa sobre el peso, sobre los eventos cardiovasculares y, si hay esteatohepatitis con fibrosis F2-F3, sobre la histología hepática; es la que prioriza la guía europea. En la Unión Europea, su indicación en ficha técnica es el control del peso con un IMC de 30 kg/m² o más, o de 27 kg/m² o más con alguna comorbilidad relacionada con el peso, como la enfermedad cardiovascular.
- Si se elige resmetirom, por ejemplo en un paciente sin obesidad o que no tolera los agonistas del receptor de GLP-1, el cardiólogo tiene que revisar dos de sus tratamientos: la estatina, que no puede pasar de 20 mg de rosuvastatina ni de 40 mg de atorvastatina, y el clopidogrel, que obliga a bajar la dosis de resmetirom. Con esos topes de estatina, puede hacer falta añadir otro hipolipemiante para mantener el objetivo de colesterol LDL.
- Los dos documentos usan el corte de 10 kPa, pero no clasifican igual por encima de 15 kPa. Para el consenso CVKLM, una rigidez de 15 kPa o más es ya enfermedad hepática crónica avanzada compensada (L3), sea cual sea el estadio en la biopsia; para la guía europea, entre 15 y 20 kPa el paciente puede recibir tratamiento una vez descartada la cirrosis. Un paciente L3 por rigidez no queda, por tanto, fuera del tratamiento: lo decide la valoración de la cirrosis, con hepatología.
- El perfil CVKLM sirve para anotar en un informe de derivación la afectación de cada órgano (por ejemplo, C2-V2-K1-L2-M2), pero el propio consenso aclara que no decide el tratamiento: las indicaciones siguen siendo las de cada enfermedad. Su valor pronóstico, además, está por validar.
Mensajes clave
- La guía EASL-EASD-EASO de 2026 recomienda considerar semaglutida o resmetirom, junto con los cambios de estilo de vida, en la esteatohepatitis sin cirrosis con fibrosis F2-F3, identificada preferentemente con pruebas no invasivas, como una rigidez hepática de 10 a 20 kPa confirmada.
- Prioriza la semaglutida si hay obesidad, diabetes tipo 2 fuera de objetivos, enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica con obesidad o diabetes (la ficha técnica no la recomienda con un FGe por debajo de 30 mL/min/1,73 m²); el resmetirom, si no hay obesidad ni diabetes o no se tolera un agonista del receptor de GLP-1.
- Con resmetirom, la rosuvastatina y la simvastatina no deben pasar de 20 mg al día ni la atorvastatina y la pravastatina de 40 mg, y con clopidogrel hay que reducir la dosis de resmetirom. Con semaglutida, en la diabetes tipo 2, la ficha técnica propone bajar la dosis de la insulina o de la sulfonilurea al empezar.
- El consenso CVKLM gradúa por separado los ejes cardiaco, vascular, renal, hepático y metabólico, de 0 a 3, y da al hígado un eje propio basado en el FIB-4 y la elastografía; su valor pronóstico no está validado.
- En un análisis preespecificado del estudio SELECT, en pacientes con enfermedad aterosclerótica y sin diabetes, la semaglutida redujo los eventos cardiovasculares mayores de forma parecida con un FIB-4 alto para la edad (HR 0,79); en la esteatohepatitis no hay datos de eventos cardiovasculares, según la guía.
Importancia y aplicación clínica
La mayoría de los pacientes de los estudios de esteatohepatitis con fibrosis tenía obesidad o diabetes tipo 2: en el estudio ESSENCE, el 72,8% tenía obesidad y el 55,9%, diabetes. La guía europea prioriza la semaglutida en la obesidad o el sobrepeso con comorbilidades, en la diabetes tipo 2 fuera de objetivos y en la enfermedad cardiovascular establecida. En el estudio SELECT redujo los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad aterosclerótica y sin diabetes; en la esteatohepatitis ese beneficio está por demostrar, según la guía. El resmetirom queda para los pacientes sin obesidad ni diabetes o que no toleran los agonistas del receptor de GLP-1 y obliga a ajustar las estatinas y, con clopidogrel, su propia dosis.
El cardiólogo interviene en tres momentos: al calcular el FIB-4 con la analítica de rutina; cuando el paciente empieza resmetirom, para ajustar la estatina y, si toma clopidogrel, la dosis del propio resmetirom; y al decidir con hepatología si se mantiene la semaglutida cuando el hígado no responde. La estadificación CVKLM permite anotar a la vez, en un solo perfil, la afectación de cada órgano.
En el hígado graso con fibrosis, la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica en estadio F2-F3, la semaglutida (semaglutide) de 2,4 mg semanal o el resmetirom oral se añaden a los cambios de estilo de vida según el perfil cardiometabólico de cada paciente. La valoración del hígado con el FIB-4 y la elastografía se suma a la del corazón, el riñón y el metabolismo.
Preguntas frecuentes
¿Qué pacientes con hígado graso deben recibir tratamiento farmacológico?
Según la guía EASL-EASD-EASO de 2026, los adultos con esteatohepatitis sin cirrosis y fibrosis en estadio 2 o 3, demostrada por biopsia o sugerida por pruebas no invasivas, como una rigidez hepática de 10 a 20 kPa confirmada. Los fármacos se añaden a los cambios de estilo de vida, no los sustituyen.
¿Cómo se calcula el FIB-4 y cuándo hay que pedir una elastografía?
FIB-4 = (edad × AST) / (plaquetas × √ALT), con la edad en años, las transaminasas en U/L y las plaquetas en 10⁹/L. Por debajo de 1,3 (2,0 en los mayores de 65 años) el riesgo de fibrosis avanzada es bajo; por encima, la guía europea y el consenso CVKLM proponen una elastografía, que sugiere fibrosis significativa a partir de 10 kPa.
¿Puede tomar resmetirom un paciente con estatinas o clopidogrel?
Sí, con ajustes. La ficha técnica limita la rosuvastatina y la simvastatina a 20 mg al día y la atorvastatina y la pravastatina a 40 mg al día; con clopidogrel, la dosis de resmetirom baja de 100 a 80 mg en quien pesa 100 kg o más y de 80 a 60 mg en quien pesa menos. Con gemfibrozilo no se recomienda.
¿En qué se diferencia la estadificación CVKLM del estadio CKM?
El estadio CKM de la guía estadounidense de 2026 asigna un único estadio, del 0 al 4, según la condición más avanzada; el hígado no cuenta. La CVKLM gradúa por separado cinco ejes (cardiaco, vascular, renal, hepático y metabólico) de 0 a 3 y da un perfil como C2-V1-K2-L1-M2. Su valor pronóstico está por validar.
Bibliografía recomendada
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