Estudio ZEUS, el ziltivekimab no reduce eventos cardiovasculares en la aterosclerosis con enfermedad renal crónica

El estudio ZEUS, presentado en las Sesiones Científicas de la American Heart Association (AHA) de 2026 y publicado a la vez en el New England Journal of Medicine, comparó el ziltivekimab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la interleucina 6, con placebo en 6.376 pacientes con enfermedad aterosclerótica, enfermedad renal crónica y proteína C reactiva ultrasensible (PCR-us) de 2 mg/L o más [1]. Tras una mediana de 33 meses, la variable principal, que reunía la muerte cardiovascular, el infarto no mortal y el ictus no mortal, se produjo en el 17,6% de los pacientes tratados con ziltivekimab y en el 17,7% de los que recibieron placebo.

El ziltivekimab bajó la PCR-us 64 puntos porcentuales más que el placebo y la interleucina 6 libre, 76 puntos más, sin diferencias en la variable combinada de insuficiencia cardiaca, en la variable combinada renal ni en la mortalidad total. El grupo tratado tuvo más infecciones graves, más tromboembolias venosas graves y más trombocitopenia. El estudio llega después de que el canakinumab, la colchicina y el metotrexato dieran resultados distintos en la prevención cardiovascular. Forma parte de los estudios de Chicago recogidos en el resumen de lo mejor del congreso de la AHA 2026.

En este artículo:

1. La hipótesis inflamatoria antes del estudio ZEUS
2. Diseño del estudio ZEUS
3. Quiénes entraron en el estudio
4. Resultados del ziltivekimab en los eventos cardiovasculares
5. Subgrupos según la inflamación y la función renal
6. La seguridad del ziltivekimab
7. La diferencia con el estudio CANTOS
8. Lo que este estudio todavía no responde

La hipótesis inflamatoria antes del estudio ZEUS

La hipótesis de que reducir la inflamación disminuye los eventos aterotrombóticos sin modificar el colesterol se apoyó en el estudio CANTOS. En 10.061 pacientes con un infarto previo y una PCR-us de 2 mg/L o más, el canakinumab, un anticuerpo contra la interleucina 1β, redujo los eventos cardiovasculares mayores con la dosis de 150 mg cada tres meses, con un cociente de riesgos instantáneos (HR) de 0,85 (IC 95% 0,74-0,98). A cambio, hubo más muertes por infección: 0,31 frente a 0,18 por 100 personas-año [2].

Un análisis posterior estudió a los 1.875 participantes del CANTOS con un filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 mL/min/1,73 m²; el estudio excluía a quienes tenían menos de 30. En ellos, el HR del canakinumab fue de 0,82 (IC 95% 0,68-1,00). En un análisis según la respuesta al tratamiento, que no conserva la aleatorización y solo sirve para generar hipótesis, el HR fue de 0,68 (IC 95% 0,53-0,86) en quienes bajaron la PCR-us por debajo de 2 mg/L tras la primera dosis. Las infecciones mortales fueron 0,85 por 100 personas-año con canakinumab y 0,36 con placebo [3].

La colchicina en dosis bajas llevó esa idea a un fármaco oral. En el estudio COLCOT, con 4.745 pacientes tras un infarto reciente, los eventos fueron del 5,5% frente al 7,1% (HR 0,77; IC 95% 0,61-0,96) [4]. En el estudio LoDoCo2, con 5.522 pacientes con enfermedad coronaria crónica, fueron del 6,8% frente al 9,6% (HR 0,69; IC 95% 0,57-0,83) [5]. Con esos datos, la guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos recomienda considerar la colchicina en dosis de 0,5 mg al día en la enfermedad coronaria aterosclerótica, con una recomendación de clase IIa y nivel de evidencia A [6].

El tratamiento antiinflamatorio no redujo los eventos en otros dos estudios. En el estudio CLEAR SYNERGY, la colchicina iniciada tras un infarto agudo no los redujo [7]; en el estudio CIRT, el metotrexato en dosis bajas no bajó la interleucina 1β, la interleucina 6 ni la proteína C reactiva, ni redujo los eventos [8].

La interleucina 6 actúa por debajo de la interleucina 1β en la misma cascada inflamatoria. Los estudios de aleatorización mendeliana que citan los autores del estudio ZEUS relacionan la vía de la interleucina 6 con el inicio y la progresión de la aterosclerosis. El estudio RESCUE, de fase 2, incluyó a 264 pacientes con enfermedad renal crónica en estadios 3 a 5 y una PCR-us de 2 mg/L o más. A las 12 semanas, el ziltivekimab en dosis de 7,5, 15 o 30 mg cada cuatro semanas bajó la mediana de la PCR-us un 77%, un 88% y un 92%, frente al 4% con placebo [9]. Sus autores eligieron la enfermedad renal crónica, entre otros motivos, porque en ella la colchicina, que se elimina por el riñón, suele estar contraindicada.

Diseño del estudio ZEUS

El estudio ZEUS es un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y guiado por eventos, que incluyó pacientes entre septiembre de 2021 y diciembre de 2024 en 757 centros de 38 países. Los participantes recibieron ziltivekimab 15 mg por vía subcutánea una vez al mes o placebo, en proporción 1:1. Lo financió Novo Nordisk.

Para entrar había que cumplir tres condiciones a la vez. La primera era tener enfermedad aterosclerótica coronaria (infarto, revascularización o estenosis de al menos el 50%), cerebrovascular (ictus aterotrombótico, revascularización carotídea o estenosis de al menos el 50%) o arteriopatía periférica sintomática. La segunda, una enfermedad renal crónica, con un FGe de 15 o más y menor de 60 mL/min/1,73 m², o de 60 o más con un cociente albúmina/creatinina en orina de al menos 200 mg/g. La tercera, una PCR-us de 2 mg/L o más.

Se excluyó a quienes tenían más riesgo de infección o de complicaciones con un tratamiento inmunomodulador, entre ellos los pacientes con infección activa o infecciones graves de repetición, tuberculosis latente sin tratar, hepatitis B o C activas, neutrófilos por debajo de 2 × 10⁹/L, plaquetas por debajo de 120 × 10⁹/L, antecedente de perforación gastrointestinal, diverticulitis en los cinco años previos, enfermedad inflamatoria intestinal activa o tratamiento inmunosupresor. Tampoco entraron los pacientes en diálisis, con un evento vascular en los 60 días previos, con una revascularización programada, en clase funcional IV de la NYHA o con un cáncer en los cinco años previos.

La variable principal fue el primer evento cardiovascular mayor de tres puntos (MACE de tres puntos), que reúne la muerte cardiovascular, incluidas las muertes de causa indeterminada, el infarto no mortal y el ictus no mortal. Las variables secundarias se analizaron por orden jerárquico. La primera fue el MACE de cuatro puntos, que añade el ingreso por angina inestable con revascularización urgente. Le seguían un combinado de insuficiencia cardiaca que contaba todos sus eventos (ingresos, visitas urgentes por insuficiencia cardiaca o muertes cardiovasculares), un combinado renal (descenso del FGe de al menos el 40% mantenido 28 días o más, insuficiencia renal o muerte renal o cardiovascular) y la muerte por cualquier causa.

El cálculo del tamaño de la muestra preveía 1.044 eventos para detectar, con una potencia del 95%, una reducción del riesgo del 20%, suponiendo una tasa anual de eventos del 6,5% en el grupo placebo.

Quiénes entraron en el estudio

De las 16.016 personas cribadas, se aleatorizó a 6.395; entre los motivos para no entrar figuraban la PCR-us (5.539 personas), el filtrado glomerular (2.989) y una tuberculosis latente (978). Se retiró del análisis a 19 pacientes por problemas de buena práctica clínica y se analizó a 6.376, de los que 3.184 recibieron ziltivekimab y 3.192 placebo.

La edad media era de 69,4 años y el 27,5% eran mujeres; el 24% eran asiáticos y el 4%, de raza negra. El 66% tenía diabetes, el 92% hipertensión arterial y el 42% insuficiencia cardiaca. El FGe medio era de 44,5 mL/min/1,73 m² y el 18% de los pacientes tenía un FGe inferior a 30. La mediana de PCR-us era de 4,5 mg/L, la de interleucina 6 de 4,9 pg/mL y la de colesterol LDL de 71 a 72 mg/dL según el grupo.

El 93% de los pacientes tomaba hipolipemiantes y el 37%, inhibidores del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2), una proporción que subió al 52% durante el seguimiento; los agonistas del receptor de GLP-1 pasaron del 11% al 18%. Tomaban colchicina 86 pacientes (el 1,3%).

Abandonaron el tratamiento asignado el 26,9% de los pacientes del grupo ziltivekimab y el 22,8% del grupo placebo. La mediana de participación fue de 33,1 meses y la de tratamiento, de 29,1 meses, con una adherencia media del 85,6%. Se conoció el estado vital del 99,0% de los pacientes.

Resultados del ziltivekimab en los eventos cardiovasculares

A los 24 meses, la diferencia frente a placebo en la mediana del cambio porcentual fue de −76 puntos en la interleucina 6 libre (medida en un subgrupo de pacientes), de −64 en la PCR-us, de −48 en el amiloide A sérico (análisis post hoc) y de −33 en el fibrinógeno. La interleucina 6 libre se midió con un método que no detecta la que está unida al fármaco. En otro análisis post hoc, la lipoproteína(a) bajó 29 puntos más que con placebo en los pacientes con un valor medible al inicio, mientras que los cambios del colesterol LDL, el colesterol HDL, los triglicéridos y la apolipoproteína B fueron pequeños y parecidos en los dos grupos.

Tras una mediana de seguimiento de 33 meses (rango intercuartílico de 27 a 41), el MACE de tres puntos se produjo en 561 pacientes del grupo ziltivekimab (17,6%) y en 565 del grupo placebo (17,7%), con una tasa de 6,7 y 6,8 eventos por 100 pacientes-año (HR 0,99; IC 95% 0,88-1,11; p = 0,84). Ninguno de sus componentes ni de los desenlaces secundarios mostró diferencias entre los grupos.

Dentro de la muerte cardiovascular, las muertes de causa indeterminada, que el protocolo contaba como cardiovasculares, fueron 141 (4,4%) con ziltivekimab y 114 (3,6%) con placebo (HR 1,24; IC 95% 0,97-1,59); las muertes cardiovasculares confirmadas fueron 212 (6,7%) y 242 (7,6%) (HR 0,88; IC 95% 0,73-1,05). En un análisis post hoc de todos los eventos, primeros y recurrentes, hubo 645 en el grupo ziltivekimab y 684 en el grupo placebo (razón de medias 0,94; IC 95% 0,84-1,06).

Subgrupos según la inflamación y la función renal

El análisis por subgrupos, sin ajuste por comparaciones múltiples, no encontró ningún grupo con menos eventos con ziltivekimab. Con una PCR-us inicial por debajo de la mediana, de 4,5 mg/L, el HR fue de 0,88 (IC 95% 0,74-1,06); en la mediana o por encima, de 1,07 (IC 95% 0,92-1,25). En un análisis post hoc según la interleucina 6 inicial, cuya mediana fue de 4,88 pg/mL, el HR fue de 0,92 (IC 95% 0,76-1,10) por debajo de la mediana y de 1,04 (IC 95% 0,89-1,21) por encima.

Según la función renal, el HR estuvo entre 0,91 y 1,05 en los tres estratos de FGe (menos de 30, de 30 a 45 y 45 o más). Con insuficiencia cardiaca fue de 1,08 (IC 95% 0,92-1,27) y sin ella, de 0,88 (IC 95% 0,74-1,05); en las mujeres, de 0,93 (IC 95% 0,74-1,17). Los pacientes con la PCR-us o la interleucina 6 más altas al inicio no tuvieron menos eventos con ziltivekimab que con placebo.

La seguridad del ziltivekimab

Los acontecimientos adversos graves fueron igual de frecuentes en los dos grupos (54,6% frente a 54,8%), aunque su reparto fue distinto. Con ziltivekimab hubo más infecciones graves (20,4% frente a 17,9%), más ingresos con una infección como causa principal (17,1% frente a 14,8%) y más muertes por infección (3,2% frente a 2,5%). La celulitis apareció en el 2,9% frente al 1,0% y la sepsis, en el 1,9% frente al 1,3%. Hubo dos casos de tuberculosis con ziltivekimab y tres con placebo; las reactivaciones de la hepatitis B fueron dos y una.

La tromboembolia venosa grave afectó a 51 pacientes con ziltivekimab (1,6%) y a 20 con placebo (0,6%). También fueron más frecuentes la hemorragia grave (5,1% frente a 4,0%) y las plaquetas por debajo de 100 × 10⁹/L (7,4% frente a 3,2%); por debajo de 50 × 10⁹/L, las cifras fueron del 0,3% y el 0,2%. Los neutrófilos bajaron de 1,0 × 10⁹/L en el 0,8% de los pacientes con ziltivekimab y en el 0,4% con placebo. No hubo diferencias en el cáncer (6,4% frente a 6,7%) ni en el fracaso renal agudo (14,3% frente a 14,0%).

Según los autores, el exceso de tromboembolia venosa solo se explicó en parte por los factores de riesgo conocidos (infecciones, ingresos, cáncer o tromboembolia previa) y debe interpretarse junto con el número de hemorragias. Señalan que es difícil de conciliar con los datos que indican que la inflamación favorece la trombosis; aun así, un análisis genético del Biobanco del Reino Unido asoció la menor señalización de la interleucina 6 con cambios de la coagulación en ambos sentidos y con más tromboembolia venosa [10]. Los autores concluyen que no se sabe si el desequilibrio se debe a la inhibición de la interleucina 6, a las características de los pacientes, al azar o a otros factores.

La diferencia con el estudio CANTOS

Los autores plantean cuatro explicaciones para que el estudio ZEUS no reproduzca el beneficio del canakinumab en el estudio CANTOS. La primera es la gravedad de los pacientes. Los del ZEUS eran, de media, diez años mayores y tenían una enfermedad renal crónica clínicamente relevante, con más diabetes e insuficiencia cardiaca. Con placebo, el MACE de tres puntos fue de 4,5 por 100 personas-año en el CANTOS y de 6,8 en el ZEUS; la mortalidad total, de 3,0 y 6,2. Los autores recuerdan que el canakinumab redujo los eventos en el subgrupo del CANTOS con FGe inferior a 60, pero que esos pacientes tenían una enfermedad renal más leve y menos enfermedades asociadas que los del ZEUS.

La segunda explicación es que la diana eficaz sea la interleucina 1β y no la interleucina 6. En ese caso, el paso siguiente sería actuar más arriba en la cascada, sobre el inflamasoma NLRP3, que se puede bloquear con moléculas pequeñas y cuyo bloqueo, además de la interleucina 1β, podría bajar la interleucina 18, otra citocina relacionada con la progresión de la aterosclerosis.

La tercera es que la hipótesis sobre la interleucina 6 sea correcta, pero se haya elegido un inhibidor inadecuado. Los estudios genéticos señalan al receptor de la interleucina 6 (gen IL6R), mientras que el ziltivekimab, igual que el clazakizumab y el pacibekitug, neutraliza la propia interleucina 6 sin bloquear su receptor. La interleucina 6 actúa además por la vía clásica (a través del receptor de membrana), por la vía trans (a través del receptor soluble) y por señalización en racimo entre células. Por eso, según los autores, el resultado del estudio ZEUS no permite dar por ineficaces a los bloqueantes del receptor de la interleucina 6, como el tocilizumab, ni a los que bloquean solo la vía trans.

La cuarta es que una prueba de imagen u otro biomarcador podrían haber identificado mejor a los pacientes con enfermedad renal crónica y un riesgo inflamatorio residual modificable. Los autores citan además tres limitaciones: que la aterosclerosis de estos pacientes quizá ya no fuera modificable, que una exposición media de 33 meses con una falta de adherencia del 14% pudo limitar el efecto del ziltivekimab y que la proporción de mujeres y de pacientes de raza distinta de la blanca limita la generalización de los resultados.

Lo que este estudio todavía no responde

La tasa de eventos no explica por sí sola la diferencia con el subgrupo renal del estudio CANTOS. Con placebo, ese subgrupo tuvo 7,89 eventos cardiovasculares mayores por 100 personas-año, algo más que los 6,8 del grupo placebo del ZEUS. Las diferencias estaban en la función renal (el CANTOS excluía un FGe inferior a 30, que tenía el 18% de los pacientes del ZEUS), en la diabetes (46% frente a 66%), en la insuficiencia cardiaca (32% frente a 42%) y en la diana del fármaco. El estudio ZEUS no permite separar cuál de estas diferencias explica su resultado.

El estudio ZEUS tampoco evaluó la colchicina, que tomaban 86 de sus 6.376 pacientes. Los estudios COLCOT y LoDoCo2, en los que se apoya la recomendación de la guía ESC 2024, excluyeron a los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave, en el caso del LoDoCo2, o con una creatinina superior al doble del límite superior normal, en el del COLCOT. Sus resultados proceden, por tanto, de pacientes con mejor función renal que los del estudio ZEUS.

Los autores mencionan otros dos estudios de resultados con ziltivekimab. El registro del estudio HERMES, en pacientes con insuficiencia cardiaca, FEVI superior al 40% e inflamación sistémica, lo da por terminado el 3 de septiembre de 2026, con 4.874 pacientes incluidos y sin resultados publicados [11]. Según la prensa especializada, la compañía lo detuvo por recomendación de su comité de seguimiento de datos, que consideró improbable que alcanzara sus objetivos [12]. El estudio ARTEMIS, con unos 10.000 pacientes con infarto agudo de miocardio, sigue en marcha; su registro prevé completar la variable principal en enero de 2027 [13]. El ziltivekimab sigue siendo un fármaco en investigación.

Mensajes clave

• En el estudio ZEUS, el ziltivekimab 15 mg al mes no redujo el MACE de tres puntos en 6.376 pacientes con aterosclerosis, enfermedad renal crónica y PCR-us de 2 mg/L o más (17,6% frente a 17,7%; HR 0,99; IC 95% 0,88-1,11) tras una mediana de 33 meses.
• Frente a placebo, la PCR-us bajó 64 puntos porcentuales más y la interleucina 6 libre, 76 puntos más, sin diferencias en la insuficiencia cardiaca, el desenlace renal ni la mortalidad total.
• Con ziltivekimab hubo más infecciones graves (20,4% frente a 17,9%), más muertes por infección (3,2% frente a 2,5%), más tromboembolia venosa grave (1,6% frente a 0,6%), más hemorragia grave (5,1% frente a 4,0%) y más plaquetas por debajo de 100 × 10⁹/L (7,4% frente a 3,2%).
• Los autores no extienden el resultado a los bloqueantes del receptor de la interleucina 6 ni a los de la vía trans. El estudio HERMES se detuvo en septiembre de 2026 y el ARTEMIS, en el infarto agudo, sigue en marcha.
• La guía ESC 2024 de síndromes coronarios crónicos recoge la colchicina 0,5 mg al día con una recomendación de clase IIa y nivel de evidencia A; los estudios COLCOT y LoDoCo2, en los que se apoya, excluyeron a los pacientes con la función renal más deteriorada.

Importancia y aplicación clínica

El estudio ZEUS no añade ningún tratamiento a la consulta, porque el ziltivekimab sigue en investigación y, en la población estudiada, no redujo los eventos cardiovasculares. Bajar la PCR-us no garantizó menos eventos: con ziltivekimab, el marcador bajó 64 puntos porcentuales más que con placebo y el MACE de tres puntos fue prácticamente igual. En estos pacientes con enfermedad renal crónica, además, la inhibición de la interleucina 6 se acompañó de más infecciones graves, más tromboembolia venosa grave y más trombocitopenia.

La medición de la PCR-us sigue sirviendo para identificar el riesgo inflamatorio residual (cuándo medirla y cómo actuar en la práctica clínica). En la enfermedad coronaria, la colchicina en dosis bajas tiene una recomendación de clase IIa y nivel de evidencia A en la guía ESC 2024, con estudios hechos en pacientes con mejor función renal que los del estudio ZEUS. Los autores concluyen que hacen falta más estudios para saber cómo y en qué pacientes el tratamiento antiinflamatorio puede reducir los eventos aterotrombóticos.

El estudio ZEUS muestra que, en pacientes con enfermedad aterosclerótica, enfermedad renal crónica e inflamación sistémica, la inhibición de la interleucina 6 con ziltivekimab baja la PCR-us sin reducir el infarto, el ictus ni la muerte cardiovascular; en el grupo tratado hubo más infecciones graves y más tromboembolias venosas.

Preguntas frecuentes

Bibliografía recomendada

• Ridker PM, Lincoff AM, Marx N, Navar AM, Sattar N, Tuttle KR, et al. Interleukin-6 inhibition with ziltivekimab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2026 Nov 7. doi: 10.1056/NEJMoa2612126.
• Ridker PM, Everett BM, Thuren T, MacFadyen JG, Chang WH, Ballantyne C, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med. 2017;377(12):1119-31.
• Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Koenig W, Libby P, Everett BM, et al. Inhibition of interleukin-1β by canakinumab and cardiovascular outcomes in patients with chronic kidney disease. J Am Coll Cardiol. 2018;71(21):2405-14.
• Tardif JC, Kouz S, Waters DD, Bertrand OF, Diaz R, Maggioni AP, et al. Efficacy and safety of low-dose colchicine after myocardial infarction. N Engl J Med. 2019;381(26):2497-505.
• Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A, Eikelboom JW, Schut A, Opstal TSJ, et al. Colchicine in patients with chronic coronary disease. N Engl J Med. 2020;383(19):1838-47.
• Vrints C, Andreotti F, Koskinas KC, Rossello X, Adamo M, Ainslie J, et al. 2024 ESC Guidelines for the management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2024;45(36):3415-537.
• Jolly SS, d'Entremont MA, Lee SF, Mian R, Tyrwhitt J, Kedev S, et al. Colchicine in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2025;392(7):633-42.
• Ridker PM, Everett BM, Pradhan A, MacFadyen JG, Solomon DH, Zaharris E, et al. Low-dose methotrexate for the prevention of atherosclerotic events. N Engl J Med. 2019;380(8):752-62.
• Ridker PM, Devalaraja M, Baeres FMM, Engelmann MDM, Hovingh GK, Ivkovic M, et al. IL-6 inhibition with ziltivekimab in patients at high atherosclerotic risk (RESCUE): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2021;397(10289):2060-9.
• Daghlas I, Gill D. Genetic downregulation of interleukin-6 signaling, coagulation function, and risk of thromboembolic disease. J Am Heart Assoc. 2025;14(24):e043972.
• Novo Nordisk A/S. Effects of ziltivekimab versus placebo on morbidity and mortality in patients with heart failure with mildly reduced or preserved ejection fraction and systemic inflammation (HERMES). ClinicalTrials.gov: NCT05636176. Actualizado el 1 de octubre de 2026.
• Kartal Allen A. Novo Nordisk's ziltivekimab stumbles again on pair of Phase III terminations. Clinical Trials Arena. 7 de septiembre de 2026.
• Novo Nordisk A/S. ARTEMIS: effects of ziltivekimab versus placebo on cardiovascular outcomes in patients with acute myocardial infarction. ClinicalTrials.gov: NCT06118281. Actualizado el 9 de septiembre de 2026.