Eplerenona o espironolactona en insuficiencia cardiaca: mortalidad y función renal a largo plazo

La espironolactona y la eplerenona bloquean el mismo receptor mineralocorticoide y las guías las tratan como intercambiables en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca, sin preferencia declarada por ninguna de las dos, y nunca se han comparado entre sí en un ensayo aleatorizado.

El estudio que se comenta aquí es el primero que compara los dos fármacos con datos de laboratorio individuales y seguimiento largo, en una cohorte sueca de 12.046 pacientes con insuficiencia cardiaca de nuevo diagnóstico [1].

El resultado, con todas las salvedades de un diseño observacional: quienes iniciaron eplerenona tuvieron menos mortalidad, menos deterioro de la función renal y menos hiperpotasemia que quienes iniciaron espironolactona.

El contexto científico previo

El bloqueo del receptor mineralocorticoide en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida se apoya en dos estudios frente a placebo. El estudio RALES, con 1.663 pacientes y espironolactona 25 mg al día, redujo la mortalidad un 30% (riesgo relativo 0,70; IC 95% 0,60 a 0,82) [2]. El estudio EMPHASIS-HF, con 2.737 pacientes en clase funcional II y eplerenona hasta 50 mg al día, redujo la variable combinada de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca (cociente de riesgos 0,63; IC 95% 0,54 a 0,74) [3]. La guía ESC 2026 de insuficiencia cardiaca otorga al antagonista del receptor mineralocorticoide una recomendación de clase I con nivel de evidencia A para la insuficiencia cardiaca sintomática con independencia de la fracción de eyección, sin distinguir entre espironolactona y eplerenona [4].

Farmacológicamente, comparten el mismo mecanismo de acción, pero difieren en su selectividad. La eplerenona es selectiva del receptor mineralocorticoide, mientras que la espironolactona bloquea además los receptores androgénico y de progesterona, tiene semivida más larga y metabolitos activos.

Aún se desconoce si estas diferencias farmacológicas se traducen en diferencias clínicamente significativas en los resultados cardiovasculares y renales.

Estudios aleatorizados pequeños han sugerido un efecto más favorable de la eplerenona sobre el remodelado ventricular por ecocardiograma y una cohorte danesa encontró una diferencia de mortalidad en la misma dirección que la de este trabajo, aunque sin significación estadística: en 7.479 pacientes, con solo un 9% en eplerenona, el HR de mortalidad fue de 0,93 (IC 95% 0,67 a 1,30) y la retirada del tratamiento fue más frecuente con espironolactona (53% frente a 34% a los dos años) [5]. Además, hasta ahora ningún estudio había aportado datos individuales de función renal y potasio con seguimiento largo, imprescindibles para valorar la seguridad comparada de los dos fármacos en la práctica clínica real.

Diseño del estudio y población

Se trata de un estudio de cohorte observacional y retrospectivo a partir de registros suecos, en concreto la Stockholm Sodium Cohort, que incluye a todos los residentes del condado de Estocolmo (unos 2 millones de personas) a los que se les ha determinado el sodio en sangre entre 2005 y 2019, con las historias clínicas, la prescripción, la causa de muerte y los datos demográficos. De 75.565 pacientes con un primer diagnóstico de insuficiencia cardiaca, 12.046 iniciaron espironolactona o eplerenona dentro de los 6 meses siguientes al diagnóstico y cumplían el resto de criterios: 11.039 (91,6%) con espironolactona y 1.007 (8,4%) con eplerenona. Se excluyó a quien hubiera recibido cualquier antagonista del receptor mineralocorticoide en los 12 meses previos, a quien falleciera dentro de los 6 meses de ventana de inclusión y a quien no aportara tiempo de seguimiento positivo.

La elección entre uno u otro fármaco la realizó el médico tratante durante la atención rutinaria del paciente.

El análisis se hizo por intención de tratar: cambiar de dosis, cambiar de fármaco o suspenderlo durante el seguimiento no modificó el grupo de análisis.

Los dos grupos partían de perfiles clínicos distintos. Quienes iniciaron eplerenona eran más jóvenes (70 frente a 77 años de mediana), más a menudo varones (78% frente a 56%), con mejor filtrado glomerular estimado (68 frente a 60 mL/min/1,73 m²) y menos NT-proBNP (1.980 frente a 2.720 ng/L). Tenían además menos hipertensión, menos diabetes, menos fibrilación auricular y recibían más a menudo inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona o sacubitrilo/valsartán (79% frente a 67%) y betabloqueantes (74% frente a 69%).

El análisis principal se ajustó por estas variables y por las demás recogidas al inicio mediante regresión de Cox multivariable.

Mortalidad y hospitalización: dos modelos, dos lecturas distintas

La mortalidad por cualquier causa fue menor con eplerenona (HR ajustado 0,78; IC 95% 0,62 a 0,98), lo que equivale a una incidencia estimada a 5 años del 37,1% frente al 43,5% con espironolactona, sin observarse diferencias significativas en la mortalidad cardiovascular entre los grupos (HR 0,87; IC 95% 0,64 a 1,19; p = 0,393).

Con la hospitalización por insuficiencia cardiaca ocurrió lo contrario de lo esperado: el modelo de Cox convencional dio una mayor tasa de hospitalización con eplerenona (HR 1,29; IC 95% 1,11 a 1,51). Al repetir el análisis con un modelo de riesgos competitivos de Fine-Gray, tratando la muerte como un desenlace que compite con el ingreso, esa diferencia desapareció (HR de subdistribución 0,99; IC 95% 0,87 a 1,12). La explicación que dan los propios autores es sencilla: quien vive más tiempo tiene más ocasiones de ser hospitalizado, así que parte del exceso aparente de ingresos con eplerenona refleja, en realidad, la ventaja de supervivencia del mismo grupo. El modelo de riesgos competitivos es el que refleja mejor el riesgo absoluto que vive el paciente y con él las incidencias a 5 años quedaron casi idénticas (42,3% frente a 42,7%). La eplerenona se asoció también con una mayor tasa del resultado combinado de muerte cardiovascular u hospitalización (HR 1,23; IC 95% 1,06 a 1,43) y ese resultado estuvo dominado por el componente de hospitalización, no así por la mortalidad.

Función renal y potasio

Los tres desenlaces renales favorecieron a la eplerenona: un descenso de más del 50% del filtrado glomerular estimado respecto al valor basal (HR 0,69; IC 95% 0,54 a 0,88), un filtrado mantenido por debajo de 30 mL/min/1,73 m² en dos determinaciones separadas por al menos 90 días (HR 0,69; IC 95% 0,49 a 0,95) y un desenlace renal combinado que además incluía el filtrado mantenido por debajo de 15 o el inicio de diálisis (HR 0,71; IC 95% 0,56 a 0,90). La hiperpotasemia igual o mayor de 5,5 mmol/L también fue menos frecuente con eplerenona (HR 0,76; IC 95% 0,60 a 0,96); en los umbrales de 6,0 y 6,5 mmol/L la dirección se mantuvo, pero con menos eventos el intervalo de confianza incluyó el 1.

Desenlace	HR ajustado (IC 95%)	Incidencia a 5 años, eplerenona vs. espironolactona
Mortalidad por cualquier causa	0,78 (0,62-0,98)	37,1% vs. 43,5%
Hospitalización por IC (Cox convencional)	1,29 (1,11-1,51)	56,6% vs. 48,3%
Hospitalización por IC (riesgos competitivos)	0,99 (0,87-1,12)	42,3% vs. 42,7%
Desenlace renal combinado	0,71 (0,56-0,90)	30,8% vs. 39,7%
Hiperpotasemia ≥5,5 mmol/L	0,76 (0,60-0,96)	27,8% vs. 34,3%

Un desenlace de control negativo, sin ningún mecanismo biológico plausible que lo relacione con la selectividad de estos fármacos (la suma de muerte por cáncer, muerte accidental y fractura de cadera intervenida), no mostró diferencia entre grupos (HR 1,00; IC 95% 0,67 a 1,48). Un HR cercano a 1 en un desenlace que no debería moverse por el tratamiento respalda que el resto de asociaciones no son solo el reflejo de que un grupo partía con mejor pronóstico de base.

CardioTeca revisó hace unos días el documento de consenso internacional sobre dosis, potasio y retirada de estos dos fármacos y también el rango óptimo de potasio en insuficiencia cardiaca: ninguno de los dos documentos distingue entre espironolactona y eplerenona a la hora de fijar los umbrales de ajuste de dosis o de suspensión.

Análisis de sensibilidad y subgrupos

Además del modelo de riesgos competitivos ya descrito, los autores comprobaron el resultado principal de otras cuatro formas. Emparejaron a los pacientes por puntuación de propensión, 1 a 3, en una cohorte de 2.027 pacientes bien equilibrada, con todas las diferencias estandarizadas por debajo de 0,1. Restringieron el análisis a quienes iniciaron el tratamiento desde 2014, cuando la eplerenona ya se usaba de forma más amplia en Suecia, con 5.778 pacientes. Censuraron el seguimiento a los 3 años. Los tres análisis fueron consistentes con el resultado principal. Construyeron, por último, un índice de gravedad cardiaca a partir de ocho marcadores basales que dividió a la cohorte en dos mitades: el HR de mortalidad fue de 0,69 (IC 95% 0,48 a 1,00) en la mitad de menor gravedad y de 0,83 (IC 95% 0,62 a 1,11) en la de mayor gravedad, sin interacción significativa entre ambas (p = 0,42).

En el subgrupo enriquecido para fracción de eyección reducida, identificado con un indicador basado en la prescripción conjunta de un inhibidor del sistema renina-angiotensina y un betabloqueante (validado frente a la fracción de eyección medida, con un valor predictivo positivo del 95%), el HR de mortalidad se atenuó a 0,85 (IC 95% 0,65 a 1,10) y perdió la significación estadística, mientras que los resultados renales y de hiperpotasemia se mantuvieron prácticamente iguales. Al estratificar por el filtrado glomerular basal, la ventaja de la eplerenona sobre la función renal fue más precisa en quienes partían con un filtrado igual o superior a 60 mL/min/1,73 m² (HR 0,56; IC 95% 0,39 a 0,79 para el descenso de más del 50% y para el desenlace renal combinado); con un filtrado más bajo, los intervalos de confianza fueron más amplios y el desenlace de control negativo favoreció a la espironolactona en el estrato de 45 a 59 mL/min/1,73 m², lo que sugiere algo de confusión residual en ese subgrupo concreto.

Persistencia, cambios de fármaco y dosis

La dosis de 25 mg fue la más usada en los dos grupos (90% con espironolactona, 84% con eplerenona); la de 50 mg se usó en el 8% y el 14%, respectivamente. La persistencia del tratamiento fue mayor con eplerenona tanto al año (73,4% frente a 63,3%) como a los 5 años (55,1% frente a 45,5%). El cambio de un fármaco a otro durante el seguimiento fue poco frecuente (5,8% desde espironolactona, 7,7% desde eplerenona) y no se asoció a peor mortalidad (HR 0,80; IC 95% 0,63 a 1,00) ni a peores resultados renales o de potasio; en cambio, suspender el tratamiento sí se asoció a más mortalidad y más hospitalizaciones, y cualquier cambio de dosis, al alza o a la baja, también se asoció a más mortalidad. Los propios autores interpretan estos hallazgos como una marca de confusión por indicación (el paciente más grave es quien cambia de dosis o suspende) más que como un efecto directo del cambio en sí.

¿Qué cambia en la práctica clínica?

En los últimos años, un número creciente de estudios ha sugerido efectos más favorables con eplerenona.

Si bien esta cohorte no incluyó la fracción de eyección, un estudio danés de imitación de ensayo (target-trial emulation), con 4.550 pacientes en eplerenona y 6.651 en espironolactona, todos con fracción de eyección reducida confirmada por ecocardiograma, encontró una reducción de mortalidad muy similar con eplerenona (HR ponderado 0,83; IC 95% 0,75 a 0,93), con una hospitalización por insuficiencia cardiaca sin diferencias (HR 0,97; IC 95% 0,87 a 1,09) una vez más [6], lo que reduce la probabilidad de que el hallazgo se deba solo a que los pacientes de eplerenona tuviesen, de partida, mejor pronóstico.

No obstante, estos resultados no permiten establecer la superioridad de un fármaco sobre el otro en la insuficiencia cardiaca y, por el momento, las guías no distinguen entre ambos.

Entre las limitaciones del estudio se encuentra la diferencia en las características basales de los grupos: los pacientes que recibieron eplerenona eran más jóvenes, con menos comorbilidad y con mejor función renal de partida. El ajuste estadístico y el desenlace de control negativo reducen pero no eliminan la posibilidad de que una parte del beneficio observado se deba a por qué el médico eligió un fármaco u otro, un fenómeno conocido como sesgo de canalización. Tampoco hay datos de fracción de eyección ni de clase funcional. La atenuación de la mortalidad en el subgrupo con fracción de eyección reducida obliga, además, a leer ese resultado concreto con cautela. La eplerenona, a su vez, se prescribió cada vez más en los años recientes del periodo estudiado, cuando el tratamiento de la insuficiencia cardiaca en su conjunto había mejorado; el análisis restringido a partir de 2014 y el ajuste por año de inicio limitan, sin eliminar del todo, esa posible confusión temporal.

Lo que sí queda razonablemente establecido, porque depende de registros objetivos de dispensación y de laboratorio y no de un diagnóstico codificado, es el patrón de seguridad renal y de potasio, y la mayor persistencia del tratamiento con eplerenona. Elegir entre eplerenona y espironolactona en un paciente concreto con insuficiencia cardiaca puede, a la luz de estos datos, dejar de ser indiferente cuando la función renal basal es ajustada o cuando la hiperpotasemia ya ha obligado a bajar la dosis o a suspender el tratamiento antes.

Mensajes clave

En 12.046 pacientes con insuficiencia cardiaca de nuevo diagnóstico, iniciar eplerenona se asoció a menos mortalidad por cualquier causa que iniciar espironolactona (HR 0,78; IC 95% 0,62 a 0,98).
Eplerenona se asoció a menos deterioro de la función renal (desenlace renal combinado, HR 0,71; IC 95% 0,56 a 0,90) y a menos hiperpotasemia igual o mayor de 5,5 mmol/L (HR 0,76; IC 95% 0,60 a 0,96).
La hospitalización por insuficiencia cardiaca pareció mayor con eplerenona en el modelo de Cox convencional, pero la diferencia desapareció al tratar la muerte como riesgo competitivo (HR de subdistribución 0,99; IC 95% 0,87 a 1,12).
Un estudio danés independiente, con fracción de eyección confirmada, encontró una reducción de mortalidad casi idéntica con eplerenona (HR 0,83; IC 95% 0,75 a 0,93).
Los grupos partían de perfiles clínicos distintos y no se registraron datos de fracción de eyección: son hallazgos observacionales que requieren confirmación en un ensayo aleatorizado.

Importancia y aplicación clínica

Para el médico que sigue a un paciente con insuficiencia cardiaca y tiene que elegir o revisar un antagonista del receptor mineralocorticoide, este estudio aporta algo que faltaba: datos de función renal y potasio medidos, no estimados, con años de seguimiento. La ficha técnica y las guías siguen sin distinguir entre los dos fármacos, pero este trabajo no basta por sí solo para cambiar eso.

Lo que sí puede pesar en una decisión concreta es el perfil renal del paciente. En quien parte con un filtrado glomerular ajustado, con antecedentes de hiperpotasemia que ya han obligado a bajar la dosis o a suspender el tratamiento, o en quien la adherencia a largo plazo preocupa, los datos de esta cohorte y del estudio danés que la confirma en parte apuntan en la misma dirección: menos deterioro renal, menos hiperpotasemia y más persistencia con eplerenona.

La lectura de la hospitalización por insuficiencia cardiaca merece una mención aparte para la consulta diaria: un fármaco que alarga la supervivencia puede parecer, en un análisis convencional, que aumenta los ingresos, simplemente porque da más tiempo para que ocurran. Interpretar ese tipo de resultado exige mirar qué modelo estadístico se ha usado.

En conjunto, la elección entre eplerenona y espironolactona en la insuficiencia cardiaca deja de ser, con estos datos, una cuestión de coste y disponibilidad sin más matices, aunque la confirmación definitiva queda pendiente de un ensayo aleatorizado que compare ambos fármacos directamente.

Preguntas frecuentes

¿Por qué la hospitalización por insuficiencia cardiaca fue mayor con eplerenona en este estudio?
En el modelo estadístico habitual sí lo fue, pero esa diferencia desapareció al tratar la muerte como un desenlace que compite con el ingreso. La explicación es que los pacientes con eplerenona vivieron más tiempo y, por tanto, tuvieron más ocasiones de ser hospitalizados; el modelo que tiene esto en cuenta dio incidencias a 5 años casi idénticas entre los dos fármacos.

¿Este estudio cambia la recomendación de las guías sobre qué antagonista mineralocorticoide usar?
No. Ninguna guía distingue hoy entre espironolactona y eplerenona. Este es un estudio observacional, no un ensayo aleatorizado, y sus propios autores piden confirmación en una comparación aleatorizada antes de sacar conclusiones definitivas sobre la superioridad de un fármaco sobre el otro.

¿Por qué los pacientes de los dos grupos no son directamente comparables?
Porque el fármaco no se asignó al azar, sino que lo eligió el médico en la consulta. Quienes recibieron eplerenona eran más jóvenes, tenían menos comorbilidad y mejor función renal de partida. Los autores ajustaron el análisis por estas diferencias y añadieron un desenlace de control sin relación con el fármaco, que no mostró diferencias, pero la posibilidad de que quede algo de confusión residual no se puede descartar del todo.

¿Qué significa exactamente el desenlace renal combinado del estudio?
Reúne tres situaciones: que el filtrado glomerular estimado caiga más de un 50% respecto al valor de partida, que se mantenga por debajo de 15 mL/min/1,73 m² en dos determinaciones separadas por al menos 90 días, o que el paciente inicie diálisis. Cualquiera de las tres cuenta como el mismo evento.