El EMPEROR-Reduced es un ensayo clínico aleatorizado doble ciego que comparó el tratamiento con empagliflozina frente a placebo en pacientes con insuficiencia cardiaca y fracción de eyección reducida. Demostró el objetivo primario combinado de reducción de la mortalidad cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, así como la disminución del deterioro de la tasa de filtrado glomerular estimado (objetivo secundario).
El estudio incluyó 3.730 pacientes adultos con insuficiencia cardiaca y FEVI<40%, clase funcional NYHA II-IV, y elevación del NT-proBNP, de los que solo la mitad eran diabéticos. La mediana de seguimiento fue de 16 meses.
Respecto a sus características basales destaca que el 73% tenía una FEVI<30%, el 79% presentaban un NT-proBNP de al menos 1.000 pg/mL, y el 48% una tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe) menor a 60 mL/min/1,73m2. Partían de un tratamiento médico optimizado: el 89% tomaban inhibidores del sistema renina-angiotensina (sacubitrilo/valsartán en cerca del 20%), el 94,7% beta-bloqueantes y más del 70% antagonistas del receptor mineralcorticoide. Además, el 31,4% portaban un desfibrilador implantable y el 11,8% terapia de resincronización cardiaca.
De los pacientes tratados con empagliflozina, 361 de 1.863 (19,4%) presentaron algún evento del objetivo primario (muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca), frente a 462 de 1.864 (24,7%) en el grupo placebo, con una reducción del riesgo relativo del 25% (p<0,001). La reducción del riesgo absoluto fue del 5,2%, con un NNT de 19 en 16 meses. La eficacia de empagliflozina fue independiente de la presencia o no de diabetes.
Empagliflozina también redujo significativamente los dos objetivos secundarios confirmatorios, que eran las hospitalizaciones totales por insuficiencia cardiaca (HR 0,70, p<0,001) y la pendiente de cambio de la TFGe (-0,55 mL/min/1,73m2 al año vs. -2,28 mL/min/1,73m2 anual, p<0,001). Respecto al objetivo renal compuesto (diálisis crónica, transplante renal o reducción profunda y mantenida de la TFGe), exploratorio, se observó una reducción significativa (HR 0,50) con el tratamiento activo. En cuanto a otros objetivos secundarios exploratorios, sí que se encontró una mejoría significativa en la puntuación del cuestionario de calidad de vida de Kansas, pero no hubo una reducción estadísticamente significativa ni en la mortalidad cardiovascular ni por cualquier causa.
Este estudio confirmó el buen perfil de seguridad de empagliflozina, ya previamente demostrado en otros grupos de pacientes. No hubo un aumento en la frecuencia de hipoglucemias, amputaciones ni fracturas óseas, y no se reportó ningún caso de cetoacidosis. Tampoco se observó un aumento de eventos adversos asociados a otros fármacos para la insuficiencia cardiaca: hipotensión, hipovolemia, hiperpotasemia, ... Sí que se produjo un aumento de las infecciones genitales no complicadas en los pacientes tratados con empagliflozina, sin existir un incremento en las infecciones del tracto urinario.
Comentario:
El estudio EMPEROR-Reduced proporciona una evidencia directa de que empagliflozina es eficaz en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida. Sus resultados, sumados a los obtenidos con dapagliflozina en el estudio DAPA-HF, nos confirman el papel de los iSGLT2 como uno de los pilares terapéuticos en esta patología, independientemente de la presencia o no de diabetes.
El EMPEROR-Reduced tuvo como puntos fuertes un diseño adecuado, con un objetivo primario relevante, y una selección de pacientes de especial gravedad. Los sujetos incluidos tenían una situación de IC relativamente avanzada, con síntomas a pesar de un tratamiento muy optimizado, valores de FEVI más reducidos que en otros estudios, y requerimiento de niveles altos de péptidos natriuréticos o ingreso hospitalario reciente para su inclusión. El beneficio obtenido con empagliflozina en el objetivo primario se observó precozmente tras la aleatorización. Además, se mantuvo de forma consistente en los distintos subgrupos preespecificados, como fueron pacientes de edad inferior o superior a 65 años, aquellos que tomaban sacubitrilo/valsartán frente a los que no, o aquellos que tenían una TFGe basal disminuida.
En el análisis de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas no se encontró una reducción estadísticamente significativa, aunque hay que tener en cuenta que estos objetivos secundarios eran únicamente exploratorios. Una de las explicaciones a estos resultados, que contrastan con los observados en DAPA-HF, es la mayor gravedad de los pacientes incluidos, junto con un tiempo de seguimiento limitado (mediana 16 meses), que pudo evitar el que se alcanzasen diferencias significativas en dichos objetivos. En cuanto a las hospitalizaciones, la reducción de los ingresos totales por insuficiencia cardiaca (tanto primeros como recurrentes) aporta un valor añadido al fármaco, ya que sabemos que las rehospitalizaciones merman la calidad de vida de estos enfermos, y que suponen un porcentaje importante de los costes sanitarios.
Resultan de especial interés los beneficios renales de empagliflozina en esta población, más teniendo en cuenta que en el EMPEROR-Reduced se permitía la inclusión de pacientes con enfermedad renal avanzada (se excluyeron únicamente aquellos con TFGe<20 mL/min/1,73m2). A pesar de una reducción más acusada de la TFGe inicialmente con el fármaco, en el seguimiento se observó una disminución de la pendiente de deterioro de la TFGe (objetivo secundario confirmatorio), así como del objetivo renal compuesto (exploratorio). Este aspecto gana en importancia si tenemos en cuenta que la disfunción renal está muy presente en los pacientes con IC, empeora su pronóstico y dificulta el tratamiento con algunos fármacos que se han demostrado beneficiosos.
Cabe destacar el buen perfil de seguridad demostrado por empagliflozina, así como la facilidad de su uso. No solo se observaron menos efectos adversos graves frente a placebo, sino que no mostró reducción significativa de la presión arterial, o eventos tan limitantes como la producción de hiperpotasemia.
En conclusión, este ensayo clínico consolida empagliflozina como parte de los tratamientos capaces de mejorar el pronóstico de los pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida.
Referencias:
Comentario del Dr. Ángel Manuel Iniesta Manjavacas
Cardiólogo Clínico - Unidad de Insuficiencia Cardiaca, Hospital Universitario La Paz de Madrid. Especialista en Cardiología por el Hospital Universitario La Paz. Máster en Insuficiencia Cardiaca por la Universidad Internacional Menéndez Pelayo. Master en Avances en Cardiología por la Universidad Católica de Murcia. Experto en Investigación Clínica por la Universidad Internacional Menéndez Pelayo. Licenciado en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid.
