Semaglutida, tirzepatida y ceguera: el aviso de la FDA sobre la neuropatía óptica isquémica y cuánto riesgo hay

Píldora formativa · Seguridad de los arGLP-1 y la tirzepatida

El 9 de noviembre de 2026, la agencia estadounidense del medicamento (FDA) pidió que las fichas técnicas de todos los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (arGLP-1), también las de la semaglutida (semaglutide; Ozempic®, Wegovy®) y la tirzepatida (tirzepatide; Mounjaro®), adviertan de un posible aumento del riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA, o NAION por sus siglas en inglés). Es una complicación rara que produce una pérdida de visión brusca y sin dolor en un ojo, que puede ser permanente. En Europa, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) concluyó en junio de 2025 que es una reacción adversa muy rara de la semaglutida; su ficha técnica ya la recoge. Esta píldora reúne cuántos casos hay en los estudios, qué se sabe de por qué ocurre, en qué se diferencia del empeoramiento de la retinopatía diabética y qué hacer en la consulta.

1 Qué ha pedido la FDA para la semaglutida (semaglutide), la tirzepatida (tirzepatide) y el resto de arGLP-1

La FDA exige a los laboratorios titulares de todos los arGLP-1 que añadan la NOIANA al apartado de advertencias y precauciones de la ficha técnica [1]. Su lista incluye la exenatida, la liraglutida, la dulaglutida, las combinaciones de lixisenatida con insulina glargina y de liraglutida con insulina degludec, la semaglutida inyectable y oral, la tirzepatida, que activa los receptores del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) y de GLP-1, y el orforglipron, un arGLP-1 oral aprobado en Estados Unidos en 2026. En España, la semaglutida inyectable se comercializa como Ozempic® y Wegovy®, y la tirzepatida, como Mounjaro®.

La revisión de la agencia partió del estudio de cohortes de Hathaway et al. de 2024 [2], en el que señaló varias limitaciones, y reunió después estudios aleatorizados, estudios en animales, notificaciones de casos y estudios observacionales. Los estudios en animales no mostraron ningún mecanismo por el que estos fármacos puedan aumentar el riesgo de NOIANA. Las notificaciones eran difíciles de interpretar, porque los factores de riesgo de la NOIANA coinciden a menudo con enfermedades frecuentes en quien toma un arGLP-1. Entre esos factores, la FDA cita el tabaco, la diabetes, la hipertensión arterial, la apnea del sueño, la anemia y la enfermedad renal. Con todos esos datos, la agencia concluye que hay un posible aumento del riesgo de una complicación rara, notificada con todos los arGLP-1 comercializados.

En Europa, el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC) de la EMA revisó los medicamentos con semaglutida y concluyó en junio de 2025 que la NOIANA es una reacción adversa muy rara, que puede afectar hasta a 1 de cada 10.000 personas [3]. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) lo comunicó el 9 de junio de 2025 y precisó que esa frecuencia sale de los datos de los estudios clínicos [4]. Según la misma nota, varios estudios epidemiológicos de gran tamaño mostraron que el tratamiento con semaglutida en adultos con diabetes tipo 2 duplica aproximadamente el riesgo de NOIANA frente a quienes no la toman, lo que corresponde a alrededor de un caso más por cada 10.000 pacientes tratados durante un año. La AEMPS añadió que no se ha establecido cuánto tarda en aparecer desde el inicio del tratamiento.

A 11 de noviembre de 2026, las fichas técnicas de la semaglutida inyectable y oral que publica la AEMPS en CIMA [5] incluyen la NOIANA en advertencias y entre las reacciones adversas muy raras. Las dos piden un examen oftalmológico ante una pérdida repentina de visión y suspender la semaglutida si se confirma el diagnóstico. Las de la tirzepatida, la dulaglutida y la liraglutida para la obesidad no la mencionan. La agencia británica (MHRA) avisó del mismo riesgo con la semaglutida en febrero de 2026 [6] y anunció que revisaba los datos del resto de la clase.

2 Qué es la neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NOIANA o NAION)

La NOIANA se debe a un descenso del flujo sanguíneo en la parte anterior del nervio óptico, la papila, sin inflamación de los vasos. Ese rasgo la separa de la neuropatía óptica isquémica arterítica, causada por la arteritis de células gigantes. Es una causa importante de ceguera por encima de los 50 años [7] y, según la FDA, su incidencia en la población general de esa edad es de 2,3 a 10,2 casos por cada 100.000 personas y año. Se presenta como una pérdida de visión brusca, sin dolor y en un ojo, con menos agudeza visual y un defecto del campo visual. La forma arterítica obliga a diagnosticar y tratar enseguida, porque si se retrasan el diagnóstico y los corticoides a dosis altas puede afectar al otro ojo y dejar una pérdida de visión bilateral e irreversible [8].

En el estudio IONDT [9], que reunió a 420 pacientes con NOIANA de 25 centros de Estados Unidos, la edad media fue de 66 años, el 47% era hipertenso y el 24% tenía diabetes. El 42% recordaba que los síntomas habían empezado en las dos horas siguientes a despertarse. La visión puede mejorar sin tratamiento. En el mismo estudio, el 42,7% de los pacientes asignados a seguimiento mejoró tres líneas o más de agudeza visual a los seis meses [10], mientras que la cirugía de descompresión del nervio óptico no fue eficaz y se acompañó de más pérdidas de tres líneas o más (23,9% frente a 12,4%). Según la revisión de Ababneh et al., no hay por ahora un tratamiento definitivo. El otro ojo puede afectarse con el tiempo. En el seguimiento del estudio IONDT [11], el 14,7% de los pacientes tuvo una NOIANA en el ojo contralateral en una mediana de 5,1 años, con más riesgo si tenían diabetes o si el primer ojo tenía al inicio una agudeza de 0,1 o menos (20/200).

3 Cuántos casos de NOIANA hay con semaglutida y tirzepatida en los estudios aleatorizados, los observacionales y los metaanálisis

En el metaanálisis de la FDA, con 126 estudios aleatorizados de los programas de desarrollo de los arGLP-1, hubo 134.253 pacientes y 288.879 años-paciente de exposición; un año-paciente equivale a una persona tratada durante un año. De los 15 casos probables de NOIANA, 10 aparecieron en pacientes tratados con un arGLP-1, 5 en pacientes con placebo y ninguno en los tratados con otros hipoglucemiantes. La incidencia fue de 6,4 casos por 100.000 años-paciente con arGLP-1 y de 3,8 con el comparador (placebo u otro hipoglucemiante), una diferencia de 2,6 casos por cada 100.000 personas tratadas durante un año.

Los metaanálisis publicados de estudios aleatorizados con semaglutida van en la misma dirección, con muy pocos casos. En el de Natividade et al. [12], con 78 estudios y 73.640 participantes, la semaglutida se asoció a más NOIANA (OR 3,92; 1,02–15,02), pero el análisis secuencial de los autores indicó que el número de pacientes no basta para una conclusión definitiva. En el de Liu et al. [13], que separó los estudios por indicación, hubo 5 casos con semaglutida frente a 1 sin ella en los de diabetes (RR 1,76; 0,43–7,25) y 4 frente a 1 en los de pérdida de peso (RR 2,18; 0,33–14,34), sin diferencias significativas.

Los estudios observacionales reúnen muchos más pacientes y más casos, con diseños distintos.

• El estudio de cohortes retrospectivo y emparejado de Hathaway et al. partió de 16.827 pacientes atendidos por neurooftalmólogos en un solo centro académico de Boston entre 2017 y 2023. En los pacientes con diabetes tipo 2 hubo 17 casos entre los 194 tratados con semaglutida y 6 entre los 516 tratados con otros antidiabéticos (incidencia acumulada a 36 meses del 8,9% frente al 1,8%; HR 4,28; 1,62–11,29). En los pacientes con sobrepeso u obesidad hubo 20 casos entre los 361 tratados con semaglutida y 3 entre los 618 tratados con otros fármacos para perder peso (6,7% frente a 0,8%; HR 7,64; 2,21–26,36). Son pacientes remitidos a una consulta de neurooftalmología. Los autores piden más estudios para establecer la causalidad.
• El estudio de cohortes de Grauslund et al. [14] siguió durante cinco años a todas las personas con diabetes tipo 2 de Dinamarca (424.152). La incidencia fue de 22,8 casos por 100.000 años-paciente con semaglutida semanal y de 9,3 sin ella (HR 2,19; 1,54–3,12), con una mediana de 22,2 meses desde la primera receta hasta el diagnóstico.
• El estudio de cohortes de Simonsen et al. [15], con los registros nacionales de Dinamarca y Noruega, comparó a quienes empezaban semaglutida con quienes empezaban un inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa tipo 2 (iSGLT2) por diabetes tipo 2. El riesgo fue mayor con la semaglutida (HR 2,81; 1,67–4,75), con una diferencia absoluta de 1,41 casos por cada 10.000 años-paciente (0,53–2,29).
• El estudio de cohortes de Wang et al. [16], con historias clínicas electrónicas de Estados Unidos, es el único de esta lista que incluye la tirzepatida. Entre 79.699 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con semaglutida o tirzepatida y otros tantos tratados con otros antidiabéticos, incluidos otros arGLP-1, hubo 35 casos (0,04%) frente a 19 (0,02%) en dos años (HR 1,76; 1,01–3,07).
• La propia FDA hizo un estudio de cohortes retrospectivo en su red de datos Sentinel con los adultos con diabetes tipo 2 que empezaron un arGLP-1, un iSGLT2 o un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4) entre 2019 y 2024. La incidencia fue de 30 a 32 casos por 100.000 años-paciente con los arGLP-1, de 31 con los iSGLT2 y de 26 con los iDPP-4. El riesgo con los arGLP-1 no fue significativamente mayor que con los iSGLT2 (HR 1,19; 0,91–1,54) y sí lo fue frente a los iDPP-4 (HR 1,43; 1,02–2,01).

Con la tirzepatida por separado, los datos propios proceden de notificaciones espontáneas. En un análisis de las notificaciones de FAERS, el sistema de farmacovigilancia de la FDA, Castellana y Chiappetta [17] encontraron 28 casos de neuropatía óptica isquémica con tirzepatida entre 2022 y 2025, con una señal de desproporcionalidad (razón de probabilidades de notificación, ROR 2,60; 1,78–3,80). Este tipo de análisis no permite calcular la incidencia.

Varios metaanálisis han reunido estudios observacionales, solos o junto con los aleatorizados; estos son cuatro de ellos.

• En el de Chrzanowski et al. [18], con cinco estudios observacionales en diabetes tipo 2, la semaglutida duplicó el riesgo frente a otros hipoglucemiantes (HR 2,17; 1,73–2,74), también frente a los iSGLT2 (HR 1,96; 1,28–2,99). En términos absolutos, la diferencia fue del 0,014% al año, que los autores traducen en alrededor de un caso más por cada 7.000 pacientes tratados durante un año. Según el sistema GRADE, los autores califican la certeza de baja a muy baja.
• En el de Nogueira et al. [19], con 15 estudios (8 aleatorizados) y más de 1,5 millones de pacientes, los arGLP-1 se asociaron a más NOIANA (OR 1,70; 1,23–2,36). El riesgo absoluto con arGLP-1 fue del 0,09%, con una diferencia de riesgo del 0,037%, lo que supone aproximadamente un caso más por cada 2.700 pacientes tratados. No se asociaron a más eventos oculares en conjunto (OR 0,95; 0,86–1,05).
• En el de Abdelaal et al. [20], con seis estudios observacionales y 4,8 millones de pacientes, el riesgo ajustado no aumentó de forma significativa en el conjunto (HR 1,63; 0,88–2,39; certeza baja). En la diabetes tipo 2 sí aumentó (HR 1,70; 1,10–2,64), pero no en la obesidad o el sobrepeso (HR 0,47; 0,19–1,13). Los autores advierten de que esa diferencia puede reflejar el riesgo propio de la enfermedad más que un efecto del fármaco.
• En el de Liu et al., la incidencia en los estudios observacionales de diabetes fue de 26,7 casos por 100.000 años-paciente con semaglutida y de 18,9 sin ella (HR 1,85; 1,20–2,85). En los de pérdida de peso, el aumento no fue significativo (HR 1,57; 0,69–3,59).

Según la FDA, los estudios observacionales de mayor rigor metodológico encontraron de forma constante más riesgo de NOIANA en los pacientes con diabetes tipo 2 que empezaban un arGLP-1 que en los que empezaban un iDPP-4 o un iSGLT2. La agencia considera que esos resultados coinciden, en general, con los de su metaanálisis y su estudio en la red Sentinel. En los estudios aleatorizados, los casos son tan pocos que los intervalos de confianza son muy amplios. En las personas con obesidad o sobrepeso, los resultados no coinciden. El estudio de Hathaway et al. encontró la asociación, mientras que los metaanálisis de Liu et al. y de Abdelaal et al. no la encontraron. Entre los límites de estos estudios, los autores del metaanálisis de Abdelaal et al. señalan la heterogeneidad, la confusión residual y los errores en la clasificación del diagnóstico.

4 Por qué podría ocurrir y qué otros fármacos tienen un aviso parecido

El mecanismo no se conoce. La FDA no identificó ninguno en su revisión de los estudios en animales. Además, como señala la agencia, los factores de riesgo de la NOIANA se solapan con enfermedades frecuentes en quien toma estos fármacos. Se conoce un factor anatómico, el disco óptico pequeño. En el estudio de Beck et al. [21], el ojo sano de los pacientes con NOIANA tenía con más frecuencia un disco óptico sin excavación que el de los pacientes con la forma arterítica o el de las personas sanas. Los autores proponen que, en un disco pequeño, la lámina cribosa comprime unos axones que ya sufren isquemia.

Para los arGLP-1 solo hay hipótesis. En una serie de nueve pacientes con complicaciones oculares durante el tratamiento con semaglutida o tirzepatida, siete de ellos con NOIANA, Katz et al. [22] plantean que en algunos casos la causa podría ser la corrección rápida de la hiperglucemia más que un efecto tóxico del fármaco. La revisión de Liu, Mohan y Wu [23] propone estudiar si las características del disco óptico, los cambios de presión arterial, la magnitud de la pérdida de peso o la mejoría del control glucémico identifican a los pacientes con más riesgo.

Otros fármacos de uso frecuente llevan en su ficha técnica un aviso parecido. Las fichas técnicas del sildenafilo y el tadalafilo recogen la NOIANA a partir de casos notificados y de datos observacionales, y los dos están contraindicados en quien ha perdido la visión de un ojo por una NOIANA, se relacionara o no con un inhibidor de la fosfodiesterasa 5. La de la amiodarona advierte de la neuropatía o neuritis óptica, que puede progresar a ceguera, y pide suspenderla si aparece.

5 La retinopatía diabética que empeora al bajar la glucosa es otra complicación

El empeoramiento precoz de la retinopatía diabética afecta a los vasos de la retina que ya estaban dañados; la NOIANA, a la cabeza del nervio óptico. El primero se describió con la insulina mucho antes que con los arGLP-1. En el estudio DCCT [24], en la diabetes tipo 1, el tratamiento intensivo con insulina se acompañó de un empeoramiento precoz en el 13,1% de los pacientes frente al 7,6% con el tratamiento convencional (OR 2,06). A los 18 meses se había recuperado el 51% de esos pacientes en el grupo intensivo y el 55% en el convencional. Según los autores, el beneficio a largo plazo del tratamiento intensivo superó con mucho ese riesgo. Los factores más importantes fueron una hemoglobina glucosilada (HbA1c) alta al empezar y su descenso en los seis primeros meses. Los autores propusieron revisar el fondo de ojo antes de intensificar el tratamiento y cada tres meses durante los 6 a 12 meses siguientes en los pacientes con mal control de larga evolución, sobre todo si la retinopatía era moderada o más avanzada.

Con la semaglutida, el estudio SUSTAIN-6 [25] encontró más complicaciones de la retinopatía (hemorragia vítrea, ceguera o necesidad de tratamiento intravítreo o de fotocoagulación) que con placebo (HR 1,76; 1,11–2,78). En el análisis de Vilsbøll et al. [26], los estudios SUSTAIN 1 a 5 y los japoneses no mostraron diferencias entre la semaglutida y el comparador en los efectos adversos de retinopatía. Según su análisis post hoc del estudio SUSTAIN-6, la mayor parte del efecto observado en él podría deberse a la magnitud y la rapidez del descenso de la HbA1c en las primeras 16 semanas, en pacientes con retinopatía previa y mal control glucémico que se trataban con insulina. En el metaanálisis de Natividade et al., la semaglutida no se asoció a más retinopatía diabética en el conjunto de los 78 estudios (OR 1,04; 0,92–1,17).

Las fichas técnicas lo recogen por separado de la NOIANA. La de la semaglutida inyectable para la diabetes tipo 2 (Ozempic®) pide extremar la precaución en los pacientes con retinopatía diabética en tratamiento con insulina y monitorizarlos estrechamente, relaciona el empeoramiento temporal con la mejora rápida del control glucémico sin excluir otros mecanismos y no recomienda la dosis de 2 mg con retinopatía no controlada o potencialmente inestable. La de la semaglutida oral pide extremar la precaución y controlar cuidadosamente a todos los pacientes con retinopatía diabética, no solo a los tratados con insulina. La de la semaglutida para el control del peso (Wegovy®) pide controlar estrechamente a los pacientes con retinopatía diabética y no recomienda el tratamiento en la diabetes tipo 2 con retinopatía no controlada o potencialmente inestable. La de la tirzepatida pide usarla con precaución y con un seguimiento adecuado en la retinopatía no proliferativa que necesita tratamiento agudo, en la proliferativa y en el edema macular, en los que no se ha estudiado. El estudio FOCUS (NCT03811561), que analiza el efecto a largo plazo de la semaglutida sobre la retinopatía diabética en unos 1.500 pacientes con diabetes tipo 2, tiene prevista su finalización en noviembre de 2027.

6 El beneficio cardiovascular, renal y sobre el peso, estudio por estudio

Según la FDA, en Estados Unidos varios arGLP-1 tienen aprobadas otras indicaciones además de la diabetes tipo 2 y el exceso de peso. Reducen los eventos cardiovasculares mayores en adultos con enfermedad cardiovascular y obesidad, sobrepeso o diabetes tipo 2, y el empeoramiento de la enfermedad renal, la insuficiencia renal y la muerte cardiovascular en la diabetes tipo 2 con enfermedad renal crónica. También tratan la apnea obstructiva del sueño moderada o grave con obesidad y la esteatohepatitis asociada a disfunción metabólica con fibrosis moderada o avanzada. Los autores del metaanálisis de Nogueira et al. piden interpretar el riesgo de NOIANA frente a los beneficios demostrados de los arGLP-1 sobre la mortalidad y la enfermedad cardiovascular, renal y metabólica. Los estudios de resultados principales, cada uno con su población, son los siguientes.

• En el estudio SUSTAIN-6, con semaglutida subcutánea en la diabetes tipo 2 con riesgo cardiovascular alto, los eventos cardiovasculares mayores fueron del 6,6% frente al 8,9% con placebo (HR 0,74; 0,58–0,95).
• En el estudio SOUL [27], con semaglutida oral en la diabetes tipo 2 con enfermedad aterosclerótica, renal o ambas, los eventos cardiovasculares mayores fueron del 12,0% frente al 13,8% con placebo en una mediana de seguimiento de 49,5 meses (HR 0,86; 0,77–0,96).
• En el estudio FLOW [28], con semaglutida 1 mg en la diabetes tipo 2 con enfermedad renal crónica, la variable principal combinada (insuficiencia renal, descenso del filtrado glomerular de al menos un 50% o muerte de causa renal o cardiovascular) se redujo un 24% (HR 0,76; 0,66–0,88), la muerte cardiovascular un 29% (HR 0,71; 0,56–0,89) y la muerte por cualquier causa un 20% (HR 0,80; 0,67–0,95).
• En el estudio SELECT [29], con semaglutida 2,4 mg en personas con enfermedad cardiovascular y sobrepeso u obesidad sin diabetes, los eventos cardiovasculares mayores fueron del 6,5% frente al 8,0% con placebo en un seguimiento medio de 39,8 meses (HR 0,80; 0,72–0,90).
• En el estudio SURPASS-CVOT [30], la tirzepatida fue no inferior a la dulaglutida, otro arGLP-1, en la diabetes tipo 2 con enfermedad aterosclerótica (12,2% frente a 13,1%; HR 0,92; 0,83–1,01), sin llegar a la superioridad.
• En adultos con obesidad o sobrepeso sin diabetes, la semaglutida 2,4 mg redujo el peso un 14,9% frente a un 2,4% con placebo a las 68 semanas en el estudio STEP 1 [31]. En una población parecida, la tirzepatida 15 mg lo redujo un 20,9% frente a un 3,1% con placebo a las 72 semanas en el estudio SURMOUNT-1 [32].

7 Cómo explicar al paciente cuánto riesgo es y qué hacer en la consulta

Para dar una idea del tamaño del riesgo, las cifras de NOIANA pueden ponerse en la misma escala que las de otros efectos adversos graves, por cada 10.000 personas tratadas durante un año, aunque salen de estudios con diseños distintos y no se pueden comparar una a una. Con un arGLP-1, el exceso de NOIANA es de 0,26 casos en el metaanálisis de estudios aleatorizados de la FDA (6,4 frente a 3,8 por 100.000 años-paciente), de alrededor de 1 caso según la ficha técnica de la semaglutida y de 1,4 (uno de cada 7.000) según el metaanálisis de Chrzanowski et al., estos dos últimos con estudios observacionales en la diabetes tipo 2.

Con otros fármacos de uso diario, en la misma escala, la incidencia de rabdomiólisis con ingreso hospitalario fue de 0,44 casos por cada 10.000 años-paciente con una estatina en monoterapia (atorvastatina, pravastatina o simvastatina) en la cohorte estadounidense de Graham et al. [33]. Con ácido acetilsalicílico (aspirina) en prevención primaria, el metaanálisis de datos individuales de estudios aleatorizados de la Antithrombotic Trialists' Collaboration [34] encontró un 0,10% de hemorragias mayores digestivas o extracraneales al año frente a un 0,07% en el grupo control, 3 más por cada 10.000 personas al año. Con un anticonceptivo hormonal combinado con levonorgestrel, la ficha técnica estima unas 6 trombosis venosas al año por cada 10.000 mujeres frente a 2 sin anticonceptivo. Según la misma ficha, la trombosis venosa es mortal en el 1% al 2% de los casos. La NOIANA puede dejar una pérdida de visión permanente en un ojo y afectar después al otro.

Antes de empezar un arGLP-1 hay que tener en cuenta que, según la FDA, quien ya ha tenido una NOIANA tiene más riesgo de que se repita. Si ese paciente perdió la visión de un ojo por la NOIANA, el sildenafilo y el tadalafilo están contraindicados según sus fichas técnicas. Si el paciente tiene retinopatía diabética, hay que vigilarlo de cerca: las fichas técnicas de Wegovy® y de la semaglutida oral lo piden en todos los casos; la de Ozempic®, cuando además usa insulina. Si la retinopatía no está controlada o es potencialmente inestable, la ficha de Wegovy® no recomienda el tratamiento y la de Ozempic®, la dosis de 2 mg. El resto de las precauciones de cada fármaco están en las fichas de semaglutida y de tirzepatida de CardioTeca.

Resumen de conceptos clave

Preguntas frecuentes

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