La intolerancia a estatinas agrupa a pacientes muy distintos: el que no tolera ninguna dosis, el que tolera menos de la que necesita y el que ha decidido no tomarlas. Una revisión narrativa publicada en noviembre de 2026 en Current Atherosclerosis Reports separa esas situaciones antes de elegir tratamiento y coloca en cada una el ácido bempedoico (bempedoic acid), con el estudio CLEAR Outcomes y la guía ACC/AHA 2026 de dislipemia como referencias [1].
Resumen en audio · 2 minutos
Intolerancia a estatinas: cuándo usar ácido bempedoico según el riesgo, el estudio CLEAR Outcomes y las guías
La revisión no aporta datos propios. La dosis, las interacciones y el programa de estudios CLEAR están en la ficha de ácido bempedoico; cómo se confirma la intolerancia paso a paso, en el ESPACIO de lípidos.
En este artículo:
- Lo que sabíamos de la intolerancia a estatinas
- Intolerancia parcial, intolerancia completa y rechazo de la estatina
- A quién incluyó el estudio CLEAR Outcomes
- Qué recomiendan las guías ESC/EAS y ACC/AHA según el riesgo
- Subanálisis del estudio CLEAR Outcomes: hispanos y latinos, obesidad y función renal
- Seguridad del ácido bempedoico (bempedoic acid): lo que difiere entre las fichas
- Qué nos falta aún por saber
Lo que sabíamos de la intolerancia a estatinas
Un metaanálisis de 176 estudios estimó una prevalencia de intolerancia a estatinas del 9,1% (IC 95% 8,0–10%) [2]. En el estudio SAMSON, con 60 personas que habían dejado la estatina por efectos adversos, el 90% de los síntomas que provocaba la estatina aparecía también con el placebo y, a los seis meses, 30 de ellas habían vuelto a tomarla [3].
El estudio CLEAR Outcomes, un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo con 13.970 pacientes, dio al ácido bempedoico sus primeros datos de resultados clínicos. Con una mediana de seguimiento de 40,6 meses, la variable principal (muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal o revascularización coronaria) ocurrió en el 11,7% frente al 13,3% con placebo (HR 0,87; IC 95% 0,79–0,96). El colesterol LDL (cLDL) medio partía de 139 mg/dL (3,59 mmol/L) y la diferencia a los 6 meses fue de 29,2 mg/dL (0,76 mmol/L). Las diferencias en ictus, muerte cardiovascular y muerte por cualquier causa no fueron significativas [4].
Intolerancia parcial, intolerancia completa y rechazo de la estatina
La declaración de la National Lipid Association (NLA) de 2022 define la intolerancia como uno o más efectos adversos asociados a la estatina que se resuelven o mejoran al bajar la dosis o al retirarla. Exige haber probado al menos dos estatinas, una de ellas a la dosis diaria más baja autorizada, y sitúa la intolerancia completa por debajo del 5% de los pacientes [5]. Con esa definición, los autores de la revisión distinguen tres situaciones:
| Situación | Qué le pasa al paciente | Qué se hace |
|---|---|---|
| Intolerancia parcial | Tolera una dosis menor, otra estatina o una pauta no diaria, pero con eso no llega a su objetivo | Se conserva lo que tolera y se añade lo que falte |
| Intolerancia completa | No tolera ninguna dosis ni pauta de ninguna estatina | Uno o varios fármacos sin estatina, según cuánto falte para el objetivo |
| Rechazo sin intolerancia demostrada | No quiere tomar la estatina ni volver a probarla, sin un efecto adverso comprobado | Se explican el beneficio y el riesgo, se deja constancia de la decisión y se vuelve a hablar de ello periódicamente. Si sigue sin aceptarla, se valora un fármaco sin estatina de forma individual |
La tercera es una propuesta de los autores: para ellos, el rechazo no cuenta como intolerancia ni es una indicación propia del ácido bempedoico. Las recomendaciones de la guía ACC/AHA 2026 no tratan de ese paciente y la actualización ESC/EAS 2025 habla de quien «no puede» tomar estatinas.
Según la NLA, en riesgo alto o muy alto debe considerarse un fármaco sin estatina mientras se sigue buscando una pauta de estatina tolerada, para no retrasar el descenso del cLDL (clase IIa, nivel de evidencia B-R).
A quién incluyó el estudio CLEAR Outcomes
Entraron adultos de 18 a 85 años con un cLDL de 100 mg/dL (2,6 mmol/L) o más, con enfermedad cardiovascular previa o riesgo alto. Todos referían un efecto adverso que había empezado o aumentado con la estatina y mejorado al retirarla: no toleraban dos o más estatinas a cualquier dosis, o no toleraban una y no querían probar otra o tenían el consejo médico de no hacerlo [6]. Un periodo previo de 4 semanas con placebo simple ciego dejó fuera a quien no lo toleraba o no llegaba al 80% de cumplimiento. El 22,7% seguía con una estatina a dosis muy baja y el 11,5% tomaba ezetimiba. Las mialgias se notificaron en el 5,6% frente al 6,8% con placebo.
Por eso, quien rechaza la estatina sin haber tenido un efecto adverso no estaba en el estudio. Sus autores señalan que tampoco se estudió a pacientes con el cLDL más bajo ni a quienes toman estatinas a dosis convencionales. La cohorte de prevención primaria, de 4.206 pacientes (HR 0,70; IC 95% 0,55–0,89), era de riesgo alto: Reynolds de más del 30%, SCORE de más del 7,5%, calcio coronario de más de 400 unidades Agatston o diabetes en mujeres de más de 65 años y varones de más de 60 [7]. El riesgo limítrofe o intermedio no se evaluó.
Qué recomiendan las guías ESC/EAS y ACC/AHA según el riesgo
La actualización ESC/EAS 2025 recomienda, en quien no puede tomar estatinas, fármacos sin estatina con beneficio cardiovascular demostrado, solos o combinados (clase I, nivel de evidencia A) y nombra el ácido bempedoico para llegar al objetivo de cLDL (clase I, nivel de evidencia B), sin distinguir por categoría de riesgo [8]. La guía ACC/AHA 2026 sí las separa [9]. Entre paréntesis van la clase y el nivel de evidencia:
| Situación | Guía ACC/AHA 2026 | Actualización ESC/EAS 2025 |
|---|---|---|
| Enfermedad aterosclerótica establecida y síntomas musculares con la estatina | Dosis reducida de estatina, si la tolera, más ácido bempedoico, ezetimiba o anticuerpo anti-PCSK9, solos o combinados (1, B-R) | Si no puede tomar estatinas: fármacos sin estatina con beneficio demostrado (I, A) y ácido bempedoico (I, B) |
| Riesgo alto sin enfermedad establecida: PREVENT-ASCVD del 10% o más, calcio coronario de 300 o más, o diabetes en mujeres de más de 65 años y varones de más de 60 | Ácido bempedoico o ezetimiba, o los dos, hasta cLDL <70 mg/dL (1,8 mmol/L) y colesterol no HDL <100 mg/dL (2,6 mmol/L) (1, B-R). Si no llega, anticuerpo anti-PCSK9 (1, B-R) | Las mismas recomendaciones, con el objetivo de cLDL de su categoría de riesgo |
| Riesgo limítrofe o intermedio sin enfermedad establecida: PREVENT-ASCVD del 3% a menos del 10% | Ezetimiba o ácido bempedoico, o los dos, hasta cLDL <100 mg/dL (2,6 mmol/L) y colesterol no HDL <130 mg/dL (3,4 mmol/L) (2b, B-NR). Calcio coronario si la decisión no está clara (2b, B-R) | Las mismas recomendaciones, con el objetivo de cLDL de su categoría de riesgo |
| Toma la estatina a la dosis máxima tolerada y no llega al objetivo | Con enfermedad establecida, añadir ácido bempedoico (2a, B-R). Con riesgo alto sin enfermedad establecida, ácido bempedoico o anticuerpo anti-PCSK9 (2b, B-NR) | Añadir ácido bempedoico, con o sin ezetimiba, en riesgo alto o muy alto (IIa, C) |
Según la actualización ESC/EAS 2025, la elección entre los fármacos depende de cuánto falte para el objetivo. Da reducciones medias del cLDL de alrededor del 23% con ácido bempedoico, del 38% si se le suma ezetimiba y del 60% con un anticuerpo anti-PCSK9; la calculadora de reducción del colesterol LDL hace la cuenta para cada paciente.
La guía americana justifica la clase 1 en prevención primaria de riesgo alto porque considera que ese riesgo, medido con PREVENT-ASCVD, se parece al de la cohorte del estudio. En el riesgo limítrofe o intermedio deja escrito que no hay estudios clínicos que orienten el tratamiento. En esos pacientes, un calcio coronario de 0, sin diabetes ni tabaquismo activo, puede apoyar diferir el fármaco durante 5 años; uno de 100 o más apoya reiniciar el tratamiento.
La misma guía reserva el inclisirán para quien tiene enfermedad establecida, no llega con ácido bempedoico y no tolera o no puede obtener un anticuerpo anti-PCSK9 o prefiere dosis menos frecuentes (clase 2a, nivel de evidencia B-NR). En su apartado de diabetes sin enfermedad establecida recomienda, ante efectos adversos atribuidos a la estatina, empezar ezetimiba, ácido bempedoico o un anticuerpo anti-PCSK9 (clase 1, nivel de evidencia B-R). Las dos guías clasifican el riesgo con escalas distintas (PREVENT-ASCVD la americana; SCORE2 y SCORE2-OP la europea), así que un porcentaje de una no equivale al de la otra.
Subanálisis del estudio CLEAR Outcomes: hispanos y latinos, obesidad y función renal
Los autores del estudio advierten de que sus análisis de subgrupos no se ajustaron por multiplicidad y no permiten conclusiones definitivas. Estos tres se han publicado por separado. La tabla recoge la variable principal, con el filtrado glomerular en mL/min/1,73 m²:
| Subgrupo | Pacientes | Ácido bempedoico frente a placebo | HR (IC 95%) |
|---|---|---|---|
| Hispanos y latinos | 2.333 | 7,1% frente a 9,3% | 0,77 (0,58–1,02) |
| No hispanos ni latinos | 11.637 | 12,7% frente a 14,1% | 0,89 (0,80–0,98) |
| Índice de masa corporal de 30 kg/m² o más | 6.179 | 11,6% frente a 14,8% | 0,77 (0,67–0,89) |
| Filtrado de 90 o más | 2.449 | 106/1.216 frente a 117/1.233 | 0,91 (0,70–1,18) |
| Filtrado de 60 a menos de 90 | 8.605 | 494/4.322 frente a 563/4.283 | 0,85 (0,76–0,96) |
| Filtrado de 45 a menos de 60 | 2.342 | 161/1.161 frente a 191/1.181 | 0,87 (0,70–1,07) |
| Filtrado de 30 a menos de 45 | 574 | 58/293 frente a 56/281 | 0,96 (0,66–1,38) |
Los hispanos y latinos fueron el 17% del estudio, reclutados sobre todo en Latinoamérica (73%; Argentina, Brasil, Chile, Colombia y México), con más mujeres, más diabetes (61% frente a 43%) y el mismo descenso del cLDL (21,0% frente a 21,2% a los 6 meses, corregido por placebo). El intervalo de confianza del HR llega a 1, la interacción no fue significativa (p = 0,35) y los autores lo presentan como un análisis exploratorio [10].
Con un índice de masa corporal de 30 kg/m² o más estaba el 44,2% de los pacientes y la diferencia absoluta fue de 3,2 puntos. Con un índice de 25 a menos de 30 kg/m², el HR fue de 0,96 (IC 95% 0,83–1,12) y por debajo de 25 kg/m², de 0,99 (IC 95% 0,76–1,29). Los autores indican que la interacción no fue significativa y que el análisis no tenía potencia para comparar los grupos [6].
El estudio exigía un filtrado de 30 mL/min/1,73 m² o más. En este análisis post hoc, el efecto no varió con el filtrado (interacción, p = 0,93) [11], con un intervalo de confianza amplio en el grupo de 30 a menos de 45 mL/min/1,73 m², donde el HR de la variable de tres componentes fue de 1,10 (IC 95% 0,74–1,64). En ese grupo, la hiperuricemia fue del 13,0% frente al 7,5% y la gota, del 6,5% frente al 6,1%. La ficha técnica europea no pide ajustar la dosis en la insuficiencia renal leve o moderada y habla de datos limitados por debajo de 30 mL/min/1,73 m² o en diálisis [12].
Seguridad del ácido bempedoico (bempedoic acid): lo que difiere entre las fichas
En el estudio CLEAR Outcomes fueron más frecuentes con el fármaco la hiperuricemia (10,9% frente a 5,6%), la gota (3,1% frente a 2,1%), la colelitiasis (2,2% frente a 1,2%), la alteración renal notificada (11,5% frente a 8,6%) y la elevación de enzimas hepáticas (4,5% frente a 3,0%). La revisión atribuye la subida de creatinina a que el fármaco inhibe débilmente su secreción tubular por el transportador OAT2: baja el filtrado estimado con creatinina sin que cambie el filtrado real.
En la rotura de tendón, las fichas estadounidense y europea difieren. Según la revisión, la estadounidense avisa del riesgo, mayor a partir de los 60 años, con insuficiencia renal, con problemas tendinosos previos y con corticoides sistémicos o fluoroquinolonas, y pide suspender el fármaco si se sospecha tendinitis. La ficha técnica europea no la menciona. En el estudio, la rotura de tendón adjudicada fue del 1,2% frente al 0,9% y las tendinopatías, del 1,7% frente al 1,8%.
La ficha técnica europea contraindica el ácido bempedoico en el embarazo. En una mujer en edad fértil pide un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y suspenderlo antes de buscar el embarazo o en cuanto se conozca.
Qué nos falta aún por saber
- Si el ácido bempedoico reduce eventos en el riesgo limítrofe o intermedio: la guía ACC/AHA 2026 lo admite con clase 2b porque faltan estudios clínicos en esos pacientes.
- Qué hacer con quien rechaza la estatina sin haber tenido un efecto adverso: el estudio CLEAR Outcomes no lo incluyó y las guías no le dedican una recomendación.
- Qué ocurre con un filtrado por debajo de 30 mL/min/1,73 m² o en diálisis, que quedaron fuera del estudio.
- Qué lugar ocuparán el inclisirán y la enlicitida, un inhibidor oral de la PCSK9, cuando se conozcan sus estudios de resultados (ORION-4 y CORALreef Outcomes).
- Cómo se traslada a España lo que cuenta la revisión: sus algoritmos siguen la guía estadounidense y sus datos de coste y cobertura son de Estados Unidos. Las condiciones de financiación en España están en Acceso en España.
Mensajes clave
- Para hablar de intolerancia a estatinas hay que haber probado al menos dos, una de ellas a la dosis diaria más baja autorizada. La intolerancia completa afecta a menos del 5% de los pacientes, según la NLA.
- En la intolerancia parcial se conserva la dosis o la pauta que el paciente tolera y se añade lo que falte para el objetivo.
- El estudio CLEAR Outcomes incluyó a pacientes con un efecto adverso previo con la estatina, un cLDL de 100 mg/dL o más y enfermedad cardiovascular o riesgo alto: quien rechaza la estatina sin efecto adverso no estaba.
- La guía ACC/AHA 2026 recomienda el ácido bempedoico con clase 1 en enfermedad establecida o riesgo alto y con clase 2b en riesgo limítrofe o intermedio. La actualización ESC/EAS 2025 le da clase I y nivel de evidencia B, sin separar por riesgo.
Importancia y aplicación clínica
Ante quien dice no tolerar las estatinas, lo primero es saber qué le pasó, con cuántas estatinas y a qué dosis. Si tolera alguna dosis o pauta, se mantiene aunque haya que añadir otro fármaco; lo que se añade depende de cuánto falte para el objetivo.
Con quien rechaza la estatina sin efecto adverso, los autores de la revisión proponen empezar por hablarlo y dejar constancia. Un fármaco sin estatina se decidiría de forma individual y sin datos del estudio para ese perfil. En el riesgo limítrofe o intermedio, la decisión se apoya en el descenso del cLDL y en la clase 2b de la guía americana.
La intolerancia a estatinas engloba situaciones distintas y el ácido bempedoico (bempedoic acid) tiene sus resultados clínicos en la población del estudio CLEAR Outcomes: pacientes con un efecto adverso previo con la estatina y enfermedad cardiovascular o riesgo alto.
Preguntas frecuentes
¿Qué diferencia hay entre intolerancia parcial y completa a estatinas?
En la intolerancia completa, el paciente no tolera ninguna dosis ni pauta de ninguna estatina. En la parcial tolera una dosis menor, otra estatina o una pauta no diaria, pero con eso no llega a su objetivo. Según la NLA, para hablar de intolerancia hay que haber probado al menos dos estatinas, una de ellas a la dosis diaria más baja autorizada.
¿Se puede dar ácido bempedoico a quien no quiere tomar estatinas?
El estudio CLEAR Outcomes incluyó a pacientes que no querían probar una segunda estatina después de un efecto adverso con la primera, no a quienes las rechazan sin haber tenido ninguno. Los autores de la revisión proponen hablarlo, dejar constancia de la decisión y, si el paciente sigue sin aceptarla, valorar un fármaco sin estatina de forma individual.
¿Se puede combinar ácido bempedoico con una estatina a dosis baja?
Sí. La ficha técnica europea recoge su uso con una estatina cuando la dosis máxima tolerada no basta. Como el ácido bempedoico aumenta las concentraciones de las estatinas, pide vigilar los síntomas musculares y limita la simvastatina a 20 mg al día (40 mg en casos concretos).
Bibliografía recomendada
- Vergara Sanchez C, Lopes RA, Shapiro MD. Bempedoic Acid in Statin-Intolerant Patients: Real-World Implementation Strategies, Cardiovascular Outcomes Beyond the CLEAR Trial, and Combination Therapy Approaches. Curr Atheroscler Rep. 2026;28(1):111.
- Bytyçi I, Penson PE, Mikhailidis DP, Wong ND, Hernandez AV, Sahebkar A, et al. Prevalence of statin intolerance: a meta-analysis. Eur Heart J. 2022;43(34):3213-23.
- Howard JP, Wood FA, Finegold JA, Nowbar AN, Thompson DM, Arnold AD, et al. Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment. J Am Coll Cardiol. 2021;78(12):1210-22.
- Nissen SE, Lincoff AM, Brennan D, Ray KK, Mason D, Kastelein JJP, et al. Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients. N Engl J Med. 2023;388(15):1353-64.
- Cheeley MK, Saseen JJ, Agarwala A, Ravilla S, Ciffone N, Jacobson TA, et al. NLA scientific statement on statin intolerance: a new definition and key considerations for ASCVD risk reduction in the statin intolerant patient. J Clin Lipidol. 2022;16(4):361-75.
- Bays HE, Bloedon L, Brennan D, Lei L, Lincoff AM, Nicholls SJ, et al. Bempedoic Acid for Prevention of Cardiovascular Events in People With Obesity: A CLEAR Outcomes Subset Analysis. J Am Heart Assoc. 2025;14(4):e037898.
- Nissen SE, Menon V, Nicholls SJ, Brennan D, Laffin L, Ridker P, et al. Bempedoic Acid for Primary Prevention of Cardiovascular Events in Statin-Intolerant Patients. JAMA. 2023;330(2):131-40.
- Mach F, Koskinas KC, Roeters van Lennep JE, Tokgözoğlu L, Badimon L, Baigent C, et al. 2025 Focused Update of the 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2025;46(42):4359-78.
- Blumenthal RS, Morris PB, Gaudino M, Johnson HM, Anderson TS, Bittner VA, et al. 2026 ACC/AHA/AACVPR/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Dyslipidemia: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2026;153(17):e1154-e1276.
- Rodriguez F, Cho L, Foody J, Lincoff AM, Lei L, Nicholls SJ, et al. Characteristics and Outcomes for Hispanic/Latinx Participants With Statin Intolerance Receiving Bempedoic Acid. J Am Coll Cardiol. 2024;83(21):2130-2.
- Zingano CP, Brennan D, Bloedon L, Li N, Nicholls SJ, Nissen SE, et al. The impact of bempedoic acid on cardiovascular events across the spectrum of kidney function, a CLEAR Outcomes trial secondary analysis. Am J Prev Cardiol. 2026;28:101645.
- Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Ficha técnica de ácido bempedoico 180 mg, comprimidos recubiertos con película. CIMA. Consultada el 07/11/2026.
