La prevención secundaria cardiovascular tiene una paradoja bien documentada: disponemos de tratamientos con eficacia demostrada sobre eventos duros, pero la adherencia real a largo plazo ronda el 50%. La consecuencia directa de esa brecha son infartos, ictus y muertes que podían haberse evitado. La polipíldora cardiovascular (ácido acetilsalicílico 100 mg, ramipril en dosis variables y atorvastatina 20 o 40 mg) aborda ese problema desde su raíz: simplificar el régimen terapéutico en una sola cápsula diaria para mejorar la adherencia y, a través de ella, los resultados clínicos.
Hasta 2022, los datos sobre esta estrategia en prevención secundaria se centraban en la adherencia y el control de factores de riesgo, pero no contemplaban su impacto sobre eventos cardiovasculares mayores en condiciones de práctica clínica habitual. El estudio NEPTUNO (González-Juanatey JR et al., Int J Cardiol 2022) vino a cubrir ese vacío: el primer análisis de vida real en España que midió el efecto de la polipíldora cardiovascular sobre la incidencia de MACE (eventos cardiovasculares mayores) frente a tres comparadores terapéuticos activos [1].
Diseño del NEPTUNO: vida real con metodología rigurosa
NEPTUNO es un análisis retrospectivo y no intervencional basado en la base de datos BIG-PAC®, que recoge historias clínicas electrónicas anonimizadas de 1,8 millones de personas incluidas en el sistema entre 2015 y 2018. Se seleccionaron adultos con diagnóstico de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida: cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular o arteriopatía periférica. Los participantes se distribuyeron en cuatro cohortes según el tratamiento recibido: la cohorte de polipíldora cardiovascular (cohorte caso), la de monocomponentes idénticos administrados por separado, la de fármacos equipotentes (con simvastatina o rosuvastatina más enalapril o valsartán, junto con ácido acetilsalicílico) y la de otras terapias.
Para garantizar la comparabilidad entre grupos, se realizó un emparejamiento por puntuación de propensión 1:1 con 23 variables preespecificadas, lo que produjo tres comparaciones independientes. Tras el emparejamiento, el análisis incluyó 6.456 pacientes (1.614 por cohorte), con un seguimiento de dos años o hasta la aparición de un primer MACE o la muerte. La variable principal fue la incidencia acumulada de MACE recurrentes: muerte cardiovascular, infarto de miocardio, angina, ictus isquémico, accidente isquémico transitorio o arteriopatía periférica. Las variables secundarias incluyeron el tiempo hasta el primer evento, el control de presión arterial y colesterol LDL, y la persistencia al tratamiento [1].
Las cuatro cohortes resultaron comparables tras el emparejamiento: media de edad en torno a los 63,5 años, 60% de varones, 64% con hipertensión, 27% con diabetes mellitus y 12% con insuficiencia renal. El 70% tenía cardiopatía isquémica establecida como diagnóstico predominante [1].
La polipíldora cardiovascular frente a comparadores activos: menos MACE, más tiempo libre de eventos
Tras dos años de seguimiento, la incidencia de MACE recurrentes fue significativamente menor en la cohorte de polipíldora: 19,8% frente al 23,3%, 25,5% y 26,8% de las cohortes de monocomponentes, fármacos equipotentes y otras terapias, respectivamente (p < 0,001 global). Expresado como riesgo relativo, la probabilidad de un nuevo evento cardiovascular mayor fue un 22%, un 25% y un 27% superior en las tres cohortes control respecto a la polipíldora (HR 1,22 [IC 95% 1,06–1,45]; HR 1,25 [IC 95% 1,08–1,43]; HR 1,27 [IC 95% 1,10–1,41]) [1].
El dato más relevante para entender el mecanismo es el de la cohorte de monocomponentes: contenía exactamente los mismos principios activos a las mismas dosis que la cohorte de polipíldora. La diferencia del 22% más de MACE a favor de la combinación fija no procede de una farmacología distinta, sino de que el mismo tratamiento, formulado en una sola cápsula, se mantiene mejor en el tiempo.
El tiempo hasta la aparición del primer MACE también fue significativamente mayor con la polipíldora: 274,8 días de media frente a 249,2, 226,4 y 217,8 días en los grupos control (p < 0,001). La mortalidad total no mostró diferencias significativas entre cohortes [1].
El control de los factores de riesgo cardiovascular fue más favorable en la cohorte de polipíldora. La presión arterial sistólica se redujo 14,1 mmHg desde el inicio frente a descensos de entre 10,4 y 11,7 mmHg en los grupos control (p < 0,001). La proporción de pacientes que alcanzó el objetivo de LDL < 70 mg/dl aumentó en 10,3 puntos porcentuales en la cohorte de polipíldora, frente a incrementos del 4,9% al 5,7% en los grupos control (p < 0,001 en todas las comparaciones) [1].
Persistencia al tratamiento: el dato que cambia la conversación clínica
La persistencia al tratamiento a los dos años fue del 72,1% en la cohorte de polipíldora frente al 62,2%, 60,0% y 54,2% en las cohortes de monocomponentes, fármacos equipotentes y otras terapias, respectivamente (p < 0,001). En duración media de tratamiento: 627 días en la cohorte de polipíldora frente a 596, 590 y 573 días en los controles (p < 0,001) [1].
Casi uno de cada cinco pacientes tratados con los tres fármacos por separado había abandonado el tratamiento al cabo de dos años. El análisis de regresión del propio estudio identificó la persistencia al tratamiento como uno de los factores independientes que protegían frente a nuevos eventos cardiovasculares en la cohorte de polipíldora (OR 1,71; IC 95% 1,31–2,23). La simplificación del régimen no es únicamente una comodidad para el paciente: es la diferencia entre que el tratamiento llegue a tomar efecto o no [1].
NEPTUNO y SECURE: dos estudios, la misma respuesta
Cuando se publicaron los resultados del NEPTUNO en agosto de 2022, el ensayo SECURE (Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the Elderly) todavía estaba en marcha. Cuatro meses después, sus datos aparecieron en The New England Journal of Medicine y confirmaron en un ensayo de fase III, con 2.499 pacientes aleatorizados en 113 centros de siete países europeos, lo que el NEPTUNO había observado en la práctica española [2].
El SECURE incluyó pacientes de mayor riesgo basal (edad media 76 años, 77,9% con hipertensión, 57,4% con diabetes mellitus) que habían sufrido un infarto de miocardio en los seis meses previos. La variable principal compuesta (muerte cardiovascular, infarto de miocardio tipo 1 no mortal, ictus isquémico no mortal o revascularización urgente) se redujo del 12,7% con el tratamiento habitual según guías de la ESC al 9,5% con la polipíldora (HR 0,76; IC 95% 0,60–0,96; p = 0,02). La variable secundaria clave fue igualmente favorable: 8,2% frente a 11,7% (HR 0,70; IC 95% 0,54–0,90; p = 0,005) [2].
Un hallazgo del SECURE resulta especialmente relevante para entender el mecanismo de beneficio: a pesar de que la adherencia fue significativamente mayor en el grupo de polipíldora (74,1% con alta adherencia a los 24 meses frente al 63,2% en el grupo de tratamiento habitual, medida con la escala Morisky de ocho ítems), los niveles de LDL y la presión arterial fueron prácticamente idénticos entre los dos grupos al final del seguimiento (LDL medio: 67,7 frente a 67,2 mg/dl; presión arterial sistólica: 135,2 frente a 135,5 mmHg) [2]. La reducción de eventos no puede explicarse, por tanto, únicamente por un mejor control de los factores de riesgo individuales. Los autores señalan que pueden intervenir la mayor adherencia al componente antiagregante y los efectos pleiotrópicos de la estatina y del inhibidor de la ECA más allá de sus dianas farmacológicas primarias.
Ambos estudios se complementan. El NEPTUNO aporta datos en una población española más amplia (edad media 63,5 años), con enfermedad cardiovascular establecida de cualquier tipo, comparando la polipíldora con alternativas terapéuticas activas reales, no con placebo ni con tratamiento estándar indefinido. El SECURE confirma el beneficio en un ensayo aleatorizado controlado con pacientes de mayor riesgo, frente al mejor estándar de cuidado disponible según las guías europeas. Las reducciones de riesgo relativo de MACE son coherentes entre ambos: del 22% al 27% en NEPTUNO y del 24% en SECURE.
Lo que cambia en la consulta diaria
Para el cardiólogo que prescribe al alta tras un síndrome coronario agudo, los datos son directos: prescribir la misma farmacología en formato de combinación fija mejora la adherencia y reduce los eventos cardiovasculares frente a prescribir los mismos componentes por separado, incluso cuando las dosis son equivalentes. La ventana del alta hospitalaria es el momento de mayor motivación del paciente y el de mayor riesgo de abandono terapéutico si no se actúa con rapidez.
Para el médico de Atención Primaria y el internista que hacen el seguimiento en el largo plazo, el dato de persistencia es igualmente aplicable: la mayor parte del beneficio de cualquier tratamiento preventivo depende de que se mantenga. La transición del hospital a la consulta de seguimiento es uno de los momentos de mayor vulnerabilidad para la adherencia, y prescribir un régimen simplificado desde el alta puede marcar la diferencia en los años siguientes.
Los estudios NEPTUNO y SECURE constituyen el cuerpo de pruebas más sólido disponible sobre la polipíldora cardiovascular (cardiovascular polypill) en la prevención secundaria de eventos cardiovasculares mayores. En conjunto, aportan datos de 8.955 pacientes, tanto en condiciones de práctica clínica real en España como en un ensayo de fase III multinacional, con resultados coherentes y consistentes a favor de la estrategia de combinación fija. Para los pacientes con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica establecida con indicación para los tres componentes, la combinación fija es la que mejor garantiza que ese tratamiento se tome de forma mantenida.
Referencias
- González-Juanatey JR, Cordero A, Castellano JM, Masana L, Dalmau R, Ruiz E, et al. The CNIC-Polypill reduces recurrent major cardiovascular events in real-life secondary prevention patients in Spain: The NEPTUNO study. Int J Cardiol. 2022; 361:116-23.
- Castellano JM, Pocock SJ, Bhatt DL, Quesada AJ, Owen R, Fernandez-Ortiz A, et al.; SECURE Investigators. Polypill strategy in secondary cardiovascular prevention. N Engl J Med. 2022;387(11):967-77.
Marisol Bravo Amaro
