Este artículo publicado en la revista Heart revisa la evidencia sobre la terapia antitrombótica y anticoagulante en el contexto del Síndrome Coronaria Agudo, y su relación con los eventos de sangrado.

Como sabemos, el sangrado es un marcador de mal pronóstico a corto y largo plazo en el Síndrome Coronario Agudo. Prevenir los eventos de sangrado mejoraría el pronóstico de nuestros pacientes. Esta tardea es complicada debido a que, en la mayoría de las ocasiones, los factores de riesgo isquémicos y hemorrágicos coinciden, siendo difícil identificar qué población se beneficiaría de las medidas oportunas.

Definiciones de sangrado

Las más operativas son las del BARC (Bleeding Academic Research Consortium), que si bien provienen de un consenso de expertos, han mostrado correlacionarse con la mortalidad al año tras el Síndrome Coronario Agudo.

Terapia antitrombótica

Aspirina

Está demostrado que 75-100 mg de aspirina diarios reducen la mortalidad a 30 días del Síndrome Coronario Agudo en torno al 25%, y los riesgos de re-infarto e ictus no fatales en torno al 50%.

Sabemos además que la inhibición de la agregación plaquetaria con la aspirina, realizada al inhibir la vía del tromboxano A2, no es completa. El difosfato de adenosina (ADP) y la trombina activa la agregación a través de los receptores P2Y12, por lo tanto, añadir un inhibidor de estos receptores a la aspirina nos da una mayor potencia antiagregante.

Clopidogrel

El ensayo CURE confirmó que añadir clopidogrel a la aspirina reducía el compuesto de muerte por causa cardiovascular, infarto de miocardio o ictus, en pacientes ingresados por Síndrome Coronario Agudo o Angina Estable refractaria al tratamiento médico. En este ensayo, el efecto del clopidogrel se obtuvo especialmente en los pacientes ingresados por Infarto no-Q, a expensas de un aumento del sangrado no severo, sin aumentar el riesgo de sangrado fatal y con las mismas tasas de mortalidad total que los pacientes monoantiagregados con aspirina.

La evidencia posterior refleja la variabilidad interindividual del efecto del clopidogrel, debido a la dependencia del citocromo P450 para la generación de su principio activo. Pese a ello, la utilización rutinaria de test de función plaquetaria no ha demostrado mejorar eventos clínicos.

El estudio ARMYDAY-2 mostró una reducción relativa del 52% de riesgo para el compuesto de muerte, infarto de miocardio o necesidad de revascularización a 30 días, en pacientes que tomaban 600mg de clopidogrel comparados con aquellos que tomaban 300mg, en las 4-8 horas previas al intervencionismo coronario. La reducción se obtuvo principalmente por las tasas más bajas de infarto de miocardio posterior, sin aumento del riesgo de sangrado.

El CURRENT OASIS-7 mostró que la dosis de 600mg de carga, seguida de 150mg hasta el día 7 y posteriormente de 75mg diarios disminuía el riesgo de trombosis del stent post-revascularización coronaria, sin efecto en pacientes no revasuclarizados.

Prasugrel

El prasugrel es un profármaco, al igual que el clopidogrel, que requiere su conversión a un metabolito activo para realizar su función antitrombótica. Sin embargo, se diferencia del clopidogrel en que requiere tan sólo un paso para su conversión, siendo su acción más rápida y contundente que la del clopidogrel.

El ensayo TRITON-TIMI 38 demostró que, comparado con clopidogrel, el prasugrel reducía de forma significativa las tasas de re-infarto (9,7% vs 7,4%), de revascularización de vaso diana (3,7% vs 2,5%) y de trombosis del stent (2,4% vs 1,1%) (todas las p<0,001). Esta acción la realizó a expensas de tasas más altas de sangrado mayor (2,4% vs 1,8% p=0,03), incluyendo sangrado amenazante para la vida (1,4% vs 0,9% p=0,01) y sangrado fatal (0,4% vs 0,1% p=0,002).

A partir de este ensayo se han establecido como complicaciones para su uso el ictus previo o el AIT previo y precaución con los pacientes que pesen menos de 60 kg o que tengan más de 75 años, en cuyo caso estaría recomendado considerar 5 mg diarios. Además, en comparación con clopidogrel, los pacientes que recibieron prasugrel tuvieron un marcado incremento de los eventos de sangrado cuando fueron sometidos a cirugía de revascularización coronaria.

En el ensayo ACCOAST se estudió el pretratamiento con prasugrel en el Síndrome Coronario Agudo sin elevación del segmento ST. Los pacientes que recibieron pretratamiento tuvieron un 2,6% de sangrado mayor en comparación con el 1,4% de los pacientes sin pretratamiento (p=0,006), especialmente en aquellos sometidos a cirugía de revascularización. Por ello, no se recomienda iniciar prasugrel en estos pacientes hasta después de realizar la angiografía diagnóstica. En el ensayo TRILOGY ACS el prasugrel no aportó beneficios sobre el clopidogrel en pacientes hospitalizados por Síndrome Coronario Agudo sin elevación del segmento ST manejados médicamente, con un exceso de los eventos de sangrado.

Ticagrelor

A diferencia del clopidogrel y el prasugrel, el ticagrelor no precisa un primer paso y, al igual que el prasugrel, ha demostrado una acción más rápida y contundente que clopidogrel.

El ensayo clínico PLATO demostró que el ticagrelor, en comparación con clopidogrel, producía una reducción de la mortalidad cardiaca (4 vs 5,1% p=0,001) y la mortalidad por todas las causas (4,5% vs 5,9% p<0,001), sin diferencias significativas en las tasas globales de sangrado mayor, pero con un aumento de las tasas de sangrado no relacionadas con cirugía de revascularización coronaria (4,5% vs 3,8% p=0,03). Comparado con clopidogrel, ticagrelor produjo un mayor sangrado intracraneal fatal, pero un menor sangrado fatal en cualquier otro órgano. Además, fue efectivo en pacientes con ictus o AIT previos, en los mayores de 75 años y en los que tenían un peso inferior a 60Kg. Pese a todo esto, en el estudio PLATO se identificó una interacción muy importante del ticagrelor con la aspirina, siendo necesaria esta última para mantener su poder anti-isquémico.

Uno de los efectos adversos más frecuentes de ticagrelor es la disnea por el aumento de la concentración extracelular de adenosina que produce al bloquear el receptor ENT1.

Switch entre diferentes fármacos antitrombóticos

En todos los estudios utilizados para validar los nuevos fármacos antitrombóticos, las tasas de “switch” entre éstos y el clopidogrel fueron altas, en torno al 40%, no observándose en estos pacientes un aumento de los eventos de sangrado mayor, pero si aumento de las tasas de sangrado leve (BARC tipo I y II).

Inhbidores P2Y12 intravenosos

El cangrelor es un P2Y12 intravenoso, con acción rápida (3-5 minutos para efecto completo), potente (inhibe >95% de la agregación inducida por adenosina) y de acción directa. Además, tiene una vida media corta, en torno a 10 minutos, lo que facilita su reversión al retirarlo. El CHAMPION-PHOENIX mostró una reducción del compuesto de muerte, re-infarto, nueva revascularización o trombosis del stent a 48 horas tras el intervencionismo coronario al añadir cangrelor a la aspirina y a 300mg de clopidogrel. Un metanálisis que analizó el uso de cangrelor post-intervencionismo identificó un 19% de reducción relativa del riesgo de muerte, infarto, nueva revascularización o trombosis del stent periprocedimiento.

Inhibidores de la Glicoproteína IIB-IIIA

Los primeros ensayos sugerían que estos fármacos disminuían la mortalidad a 30 días hasta un 30% sin un aumento del sangrado fatal en la época previa a la utilización de ticagrelor y prasugre, sin embargo, posterior evidencia nos ha mostrado un aumento de sangrado en el tratamiento rutinario con estos fármacos, quedando su uso relegado a pacientes con trombos extensos o fenómeno de no-reflow tras la angioplastia.

Terapia anticoagulante

Heparina

La heparina está recomendada en todo paciente ingresado por Síndrome Coronario Agudo, interrumpiéndose tras la angioplastia o 5 días tras el evento en pacientes tratados médicamente.

La heparina subcutánea, en el ensayo SYNERGY, ha mostrado una vida media más larga y una eficacia mayor que la heparina no fraccionada con tasas menores de infarto y necesidad de nueva revascularización.

Fondaparinux

En el ensayo OASIS, el fondaparinux mostró menos eventos de sangrado mayor y menor mortalidad que la heparina no fraccionado en pacientes con Síndrome Coronario Agudo sin elevación del segmento ST, y en aquellos con elevación manejados médicamente. No obstante, la crítica posterior consideró que la dosis de heparina utilizado en el ensayo era desproporcionadamente alta, favoreciendo así al fondaparinux. Además, la heparina o la bivalirudina son necesarias si se lleva a cabo intervencionismo coronario.

Bivalirudina

Es una alternativa en pacientes con alto riesgo isquémico y/o alto riesgo de sangrado. En comparación con heparina, la bivalirudina tiene una vida media más corta, actividad antitrombótica intrínseca, y no causa trombocitopenia.

En el ACUITY, en el ISAR-REACT y en el HORIZONS-AMI demostró reducción de los eventos de sangrado y de la trombocitopenia, con una tasa de eventos adversos similar y una menor mortalidad por todas las causas, cuando se comparó con heparina no fraccionada combinada con antagonistas IIB-IIIA. En algunos de estos ensayos se objetivó un aumento del 1% de trombosis del stent en las primeras 24 horas, quizá debido a la menor vida media de la bivalirudina en comparación con la heparina.

Nuevos anticoagulantes

En general, tan sólo el rivaroxaban en el estudio ATLAS ACS 2-TIMI mostró beneficio en el Síndrome Coronario Agudo tratado con doble antiagregación o aspirina aislada, en dosis de 2,5 y 5 mg dos veces al día. Este beneficio lo produjo a expensas del incremento de sangrado no fatal, incluyendo la hemorragia intracraneal. Apixaban y dabigatran no mostraron este beneficio en el APPRAISE-2.

Hay varios estudios en marcha para identificar el potencial efecto beneficioso de los nuevos anticoagulantes en el Síndrome Coronario Agudo.

Duración de la doble terapia antiagregante

A la luz de la evidencia publicada, parece que los pacientes que se benefician de la extensión de la doble terapia antiagregante son los pacientes que está ingresados por Síndrome Coronario Agudo y tienen diversos factores de riesgo como ser ancianos, fumadores, diabéticos, haber tenido infartos o revascularizaciones previas, recibir un stent de 1ª generación, haber recibido otro stent en los 3 meses previos, historia previa de insuficiencia cardiaca, FEVI inferior al 30% o recibir stent farmacoactivo.

La evidencia nos dice que probablemente, con la utilización de las nuevas generaciones de stent farmacoactivos, la doble terapia se podrá acortar en aquellos pacientes que acuden a revascularización electiva.

Recomendaciones para manejo de eventos de sangrado

  • Para el manejo del sangrado menor no debemos interrumpir el tratamiento antiagregante
  • El sangrado mayor requiere la reducción o la reversión de las terapias antitrombóticas y/o anticoagulantes, siempre y cuando pongan en peligro la vida del paciente
  • Las transfusiones deberían evitarse en pacientes estables con un hematocrito superior al 25% o una hemoglobina superior a 8 g/dl
  • Los procedimientos endoscópicos deben realizarse sin retirar la doble antiagregación


Referencias:

  1. Heart. Bleeding associated with the management of acute coronary syndromes.

Comentario del Dr. Gonzalo Luis Alonso Salinas

Dr. Gonzalo Luis Alonso Salinas

Licenciado en Medicina y Cirugía por la Universidad de Castilla-La Mancha (UCLM), Facultad de Medicina de Albacete. Doctor en Medicina por la Universidad de Alcalá. Experto en Metodología de la Investigación Científica por la Universidad de Alcalá. Certificación en Cuidados Agudos Cardiovasculares por la Sociedad Europea de Cardiología. Residente de quinto año de Cardiología en el Hospital Universitario Ramón y Cajal (Madrid). Tiene un especial interés en la Cardiología clínica, especialmente en Cuidados Agudos Cardiovasculares y la Insuficiencia Cardiaca.

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