RESUMEN:

Los péptidos natriuréticos y en concreto lo niveles de NT-proBNP, se utilizan para la evaluación diagnóstica y pronóstica de la insuficiencia cardíaca (IC), desmostrándose en varios ensayos clínicos previos, que existe una posible heterogeneidad en la respuesta al tratamiento según los niveles basales de NT-proBNP, en la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección levemente reducida (IC-FElr) o con fracción de eyección preservada (IC-FEp).

El objetivo de este análisis post hoc del estudio DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure) fue evaluar el efecto terapéutico de la dapagliflozina en función de los niveles basales de NT-proBNP en pacientes con IC-FElr o IC-FEp. El NT-proBNP elevado formaba parte de los criterios de inclusión (600 ng/L para pacientes con fibrilación auricular o fluter -FAF-; 300 ng/L para los que no) y el resultado primario compuesto fue la muerte cardiovascular y el empeoramiento de la IC.

Se incluyeron 6.262 pacientes, con una edad media de 71,7 años y un 56% de hombres. La mediana de la concentración basal de NT-proBNP fue de 716 (Q1-Q3: 469-1.280) ng/L y 1.399 (Q1-Q3: 962-2.212) ng/L para los pacientes sin FAF y con FAF, respectivamente. Los niveles más altos de NT-proBNP se asociaron linealmente con un mayor riesgo del compuesto primario (HR ajustado para log2 NT-pro-BNP fue de 1,53 [IC 95%: 1,46-1,62] y Q4 vs Q1: 3,46 [IC 95%: 2,48-4,22]; p < 0,001), con una consistencia en los resultados independientemente presentar o no FAF. El beneficio clínico de la dapagliflozina estuvo presente con independencia de la concentración basal de NT-proBNP y la reducción del riesgo absoluto fue, por tanto, mayor con concentraciones más altas de NT-proBNP. El efecto sobre el estado de salud medido por cuestionario KCCQ y la seguridad de dapagliflozina fue consistente igualmente en todos los cuartiles de NT-proBNP.

Se concluye así que la dapagliflozina es segura y mejora los resultados independientemente de las concentraciones basales de NT-proBNP en la IC-FElr o la IC-FEp, observándose probablemente el mayor beneficio absoluto en los pacientes con concentraciones de NT-proBNP más elevadas.

COMENTARIO:

El valor pronóstico del NT-proBNP está bien establecido en la IC, con una recomendación Ia en las guías actuales. Sin embargo, los pacientes con IC-FEp normalmente tienen niveles más bajos que los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (IC-FEr), e incluso encontramos poblaciones específicas de pacientes (como la población negra o los pacientes obesos) que pueden tener concentraciones de NTproBNP dentro del intervalo normal a pesar de tener elevadas las presiones de llenado y presentar el síndrome clínico de IC. Además, las comorbilidades comunes en la IC-FEp, (FAF, enfermedad renal crónica…), se asocian a niveles más elevados de NT-proBNP.

Varios ensayos clínicos sobre la IC (tanto en la IC-FEr como en la IC-FEp), han puesto de manifiesto la posibilidad de que los pacientes situados en el extremo superior del espectro de péptidos natriuréticos puedan obtener menos beneficios del tratamiento que aquellos con péptidos natriuréticos más bajos. Aunque esto puede ser específico de las vías biológicas de los fármacos utilizados en dichos ensayos, se ha planteado la cuestión de que algunos pacientes pueden estar demasiado enfermos para beneficiarse de terapias que de otro modo podrían ser eficaces; y así, puede ocurrir lo mismo con la inhibición del cotransportador de glucosa sódica-2 (SGLT-2) en la IC-FEp.  

El estudio DELIVER aleatorizó a pacientes con IC-FElr e IC-FEp, a dapagliflozina 10 mg diarios o placebo, y demostró que dapagliflozina redujo el compuesto de muerte cardiovascular o empeoramiento de la IC en esta población. Este análisis post hot que nos ocupa hoy, explora la eficacia y la seguridad de dapagliflozina en función de las concentraciones basales de NT-proBNP en este espectro de pacientes con IC y fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 40%.

De los 6.263 pacientes aleatorizados en el ensayo DELIVER, 6.262 (99,9%) disponían de concentraciones basales de NTproBNP. La concentración mediana de NT-proBNP fue de 1.011 (Q1-Q3: 623-1.751) ng/L, siendo el valor más alto registrado de 31.290 ng/L. Las concentraciones más elevadas de NT-proBNP se asociaron a una mayor edad, raza blanca, menor índice de masa corporal, menor presión arterial y menor tasa de filtrado glomerular estimada (TFGe); y con una menor prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 o infarto de miocardio previo, y mayor prevalencia de hospitalización previa por IC, clase funcional III/IV de la New York Heart Association (NYHA) y fracciones de eyección más bajas. El NT-proBNP fue mayor en los pacientes con FAF (mediana 1.399 [Q1-Q3 962- 2.212] ng/L) en comparación con los pacientes en ritmo sinusal (716 [469- 1.280] ng/L; P < 0,001).

La mediana del tiempo de seguimiento fue de 2,3 (Q1-Q3: 1,7-2,8) años y se observó como la tasa de incidencia (por 100 pacientes-año) del resultado primario compuesto aumentó linealmente con el aumento de los niveles basales de NT-proBNP. Dicha asociación persistió tras ajustar por edad, sexo, región geográfica, índice de masa corporal, presión arterial, FEVI, FFA y TFGe. También se observaron asociaciones fuertes y lineales entre el NT-proBNP basal y otros resultados del estudio, como la hospitalización por IC, la muerte cardiovascular y la muerte por todas las causas.

El tratamiento con dapagliflozina redujo del resultado primario independientemente de la concentración basal de NT-proBNP (interacción P 0,40 en todos los cuartiles de NT-proBNP e interacción P 0,19 de forma continua para el NT-proBNP transformado logarítmicamente), y este mismo resultado se encontró en cuanto a la muerte cardiovascular, la hospitalización por IC y la muerte por todas las causas. El beneficio de dapagliflozina sobre placebo en términos absolutos fue mayor en los pacientes con niveles basales más elevados de NT-proBNP como consecuencia de la mayor tasa de eventos. Además, se encontró que Dapagliflozin mejoraba el estado de salud medido por el KCCQ desde el inicio hasta la visita a los 8 meses en todos los cuartiles de NT-proBNP.

En cuanto a resultados de seguridad, la necesidad de interrumpir el fármaco y los efectos adversos notificados fueron más frecuentes en los cuartiles más altos de NT-proBNP, pero fueron similares entre dapagliflozina y placebo en todos ellos.

Una de las limitaciones importantes que tiene este subanálisis del ensayo DELIVER, es que no se recogieron muestras de sangre seriadas, por lo que no puede determinarse el efecto de la dapagliflozina sobre los cambios en las concentraciones de NTproBNP. Ensayos previos en todo el espectro de la fracción de eyección de la IC han demostrado reducciones modestas del NT-proBNP con los inhibidores de SGLT2 (5%-10%), menos pronunciadas que con otros fármacos para la IC. Además, las mediciones de NT-proBNP se realizaron entre el día 1 y 21 antes de la aleatorización, con la gran variabilidad que sabemos que tienen estos niveles y que ha podido afectar a los resultados, sobre todo en aquellos pacientes que fueron reclutados durante o poco después de una hospitalización. Otro punto a tener en cuenta, es que aunque la medición de NT-proBNP estaba preespecificado, esta evaluación del NT-proBNP por cuartiles y como medida continua se realizó post hoc.

Así, los autores concluyen que las concentraciones más elevadas de NT-proBNP se asociaron de forma consistente y lineal con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes con IC-FElr o IC-FEp. El tratamiento con dapagliflozina fue seguro y bien tolerado y redujo el riesgo relativo de eventos cardiovasculares en todo el intervalo de NT-proBNP estudiado (300 a 31.290 ng/L); y aunque estos datos sugieren que los pacientes con IC-FElr o IC-FEp se beneficiaron de dicho tratamiento independientemente del nivel de NT-proBNP al inicio del estudio, las reducciones absolutas del riesgo fueron especialmente importantes en los pacientes con un NT-proBNP elevado.

También se observaron resultados similares con respecto al NTproBNP basal en EMPEROR-Preserved, lo que respalda el efecto uniforme de la inhibición de SGLT2 en todo el intervalo de NT-proBNP basal.

Referencias:

  1. JACC Heart Fail. - Influence of NT-proBNP on Efficacy of Dapagliflozin in Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction

Comentario por Dra. Ainhoa Robles Mezcua

Dra. Ainhoa Robles Mezcua

Dra. Ainhoa Robles Mezcua

Licenciada en Medicina y Cirugía por la Universidad de Granada. Especialista en cardiología y miembro de la Unidad de Insuficiencia Cardiaca y Cardiopatías Familiares en el Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga. Investigadora clínica en el mismo centro, perteneciente al Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA). Presidenta actual del Grupo de Trabajo de Cardiopatías Familiares de la Sociedad Andaluza de Cardiología y Representante Nacional del HFA Young community (previamente conocido como HoT).

@AinhoaRobles

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