Comentario del Autor: Dr. José Mª Gámez
Los portadores de la mutación Arg92Gln desarrollaron miocardiopatía hipertrófica o dilatada y tuvieron peor pronóstico que otras mutaciones en el mismo gen. Ello debería condicionarnos a ser mucho más estrictos en la prevención de la muerte súbita cardiaca en estos pacientes.
En este artículo original se estudia una cohorte de pacientes seguidos en la consulta de Cardiopatías Familiares del Hospital Universitario Son Llàtzer de Palma de Mallorca, la mayoría con fenotipo de miocardiopatía hipertrófica y con mutaciones en el gen de la troponina T (TNNT2).
La miocardiopatía hipertrófica es una enfermedad hereditaria autosómica dominante, que puede provocar muerte súbita cardiaca en jóvenes y que se asocia a mutaciones en genes que codifican proteínas del sarcómero. Las mutaciones en el gen de la TNNT2 están descritas en un bajo número de familias (5%), en las que se ha postulado una alta prevalencia de muerte súbita cardiaca en jóvenes portadores.
El objetivo de este estudio fue describir el curso clínico de una cohorte de pacientes y familiares portadores de mutaciones en TNNT2. La cohorte eran probandos afectos de miocardiopatía, la mayoría con fenotipo de miocardiopatía hipertrófica (aunque con un porcentaje no despreciable de miocardiopatías dilatadas en una de las mutaciones), seguidos en dicha consulta monográfica; se consideró afectados a los familiares cuando cumplían los criterios familiares de miocardiopatía hipertrófica (grosor máximo miocárdico ≥13 mm). Se les realizó estudio con electrocardiograma, ecocardiograma, ergometría y Holter-ECG de 24 horas, y a todos los que fue posible se les realizó cardiorresonancia. A todos se les realizó secuenciación del gen de la troponina T, además de los otros 4 genes sarcoméricos principales (MYBPC3, MHY7, TTNI3 y TPM1).
Se estudió a 180 probandos no relacionados, de los cuales 155 presentaban miocardiopatía hipertrófica, 15 miocardiopatía dilatada y 10 no compactadas, lo que permitió identificar a 21 (11,7%) con mutaciones patógenas en TNNT2: Arg92Gln en 10 familias, Arg286His en 5, Arg278Cys en 3, Arg92Trp en una, Arg94His en una e Ile221Thr en una; 98 familiares dieron el consentimiento para la realización de examen clínico y 78 para análisis genético. En 33 familiares (42%) se halló alguna mutación. El número de portadores de mutación (probandos y familiares) fue de 54: más de la mitad (56%) eran varones con edad media 41±17 años, 33 con miocardiopatía hipertrófica, 9 con miocardiopatía dilatada y uno con miocardiopatía no compactada; el grosor máximo miocárdico fue 18,5±6 mm, el 31% presentaba disfunción ventricular izquierda y el 62% antecedentes de muerte súbita.
Durante el seguimiento (5±2,5 años), 4 fallecieron y a 14 (33%) se les implantó un desfibrilador (8 probandos y 6 familiares); se consideró que hubo 11 muertes relacionadas con la mutación TNNT2: 6 muertes súbitas a través del análisis del pedigrí, 3 muertes súbitas como presentación y 2 durante el seguimiento. La edad media de supervivencia fue de 54 años. Los portadores de Arg92Gln (25 casos) presentaron desarrollo precoz (37±16 años), alta penetrancia, peor pronóstico con mayor tasa de muerte súbita a edad juvenil y como presentación de la enfermedad (6 casos), el 100% con historia familiar de muerte súbita, elevada necesidad de desfibrilador (11 de los 14 con desfibrilador) y alta frecuencia de fenotipo mixto (miocardiopatía hipertrófica con hipertrofia leve, miocardiopatía dilatada con disfunción ventricular izquierda grave, miocardiopatía no compactada, ausencia de obstrucción ventricular y fibrosis relevante).
Se demostró un probable efecto fundador de la mutación Arg92Gln: de las 10 familias, 9 proceden del mismo pueblo y, mediante estudio genealógico extenso basado en archivos parroquiales y en el censo poblacional, se ha conseguido entroncar a 6 familias con un antepasado común nacido en 1.784. No se pudo realizar estudio de haplotipos por falta de disponibilidad en el medio de estudio.
Las mutaciones en el gen TNNT2 fueron las más frecuentes de la serie, probablemente por la presencia de un efecto fundador. El perfil clínico y pronóstico depende de la mutación hallada. De hecho, los portadores de la mutación Arg92Gln desarrollaron miocardiopatía hipertrófica o miocardiopatía dilatada y tuvieron un pronóstico peor que otras mutaciones en el mismo gen y que otros genes sarcoméricos.
Los hallazgos y conclusiones que se desprenden de este artículo tienen importantes implicaciones para el estudio clínico y genético de las familias con miocardiopatía, especialmente la detección de la mutación Arg92Gln en algún sujeto, que debería condicionarnos a ser mucho más estrictos en la prevención de la muerte súbita cardiaca, demostrada su malignidad.
Referencias:
- Rev Esp Cardiol. - Clinical and Prognostic Profiles of Cardiomyopathies Caused by Mutations in the Troponin T Gene.
Comentario del Dr. José Mª Gámez
José Mª Gámez es Doctor en Medicina y Cirugía, especialista en Cardiología y Posgraduado en Gestión Sanitaria. Es Director médico del Hospital Universitario Son Llàtzer de Palma de Mallorca, donde compagina su actividad gestora y asistencial con la docencia e investigación. Es Director del Máster en Derecho Sanitario de la Universidad de las Islas Baleares. Forma parte de varios grupos de investigación como son el Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER, grupo de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición), el Grupo Balear de Cardiopatías Genéticas y Muerte Súbita del Instituto de Investigación Sanitaria de Palma y el Instituto Universitario de Investigación en Ciencias de la Salud de la Universidad de las Islas Baleares. Su línea principal de investigación es la enfermedad cardiovascular en la mujer, fruto de la cual es coordinador nacional e investigador principal del estudio SIRENA (eStudio observacIonal sobre caRdiopatía isquémica Estable eN lA mujer), becado por la Sociedad Española de Cardiología.
