Vutrisiran estabiliza NT-proBNP y reduce Troponina en pacientes con ATTR-CM

La cardiomiopatía por amiloidosis por transtiretina (ATTR-CM) sigue siendo una enfermedad progresiva y potencialmente mortal, cuya historia natural sin tratamiento se caracteriza por un deterioro implacable y una supervivencia media limitada. En este contexto, el péptido natriurético tipo B-terminal (NT-proBNP) y la troponina I/T han sido desde hace tiempo pilares en la evaluación de la ATTR-CM, ya que reflejan objetivamente el estrés de la pared miocárdica y la lesión miocitaria, respectivamente. Antes de la era de las terapias modificadoras de la enfermedad, ambos biomarcadores se reconocieron como predictores pronósticos independientes de la mortalidad, integrándose en sistemas de estadificación. El advenimiento de tratamientos como vutrisiran -una terapia de ARN de interferencia que logra una rápida y duradera supresión de la transtiretina (TTR) circulante- obligó a reevaluar no solo el valor pronóstico de estos biomarcadores en una cohorte contemporánea de pacientes, sino también su capacidad para monitorizar la respuesta a una terapia tan eficaz como la demostrada en el ensayo de fase 3, controlado con placebo, HELIOS-B.

El análisis de Maurer et al. se centró en los 655 pacientes con ATTR-CM aleatorizados en HELIOS-B, reafirmando que los niveles basales de NT-proBNP y troponina I están fuertemente asociados con el riesgo de mortalidad por todas las causas y el resultado compuesto de eventos cardiovasculares (CV) recurrentes ($P < 0.0001$). Un hallazgo clínicamente relevante fue la naturaleza no lineal de esta asociación: el riesgo de eventos adversos aumenta de forma más aguda en los estadios iniciales, cuando el NT-proBNP está por debajo de 2,000 pg/mL, lo que subraya la importancia del diagnóstico precoz. Más aún, los cambios tempranos en los biomarcadores demostraron ser pronósticos: un aumento de NT-proBNP desde la línea de base a los 6 meses se correlacionó con un riesgo elevado de eventos adversos, mientras que una disminución en la troponina I a los 6 meses se asoció con una reducción del riesgo. En cuanto al efecto de la intervención, vutrisiran logró atenuar drásticamente la progresión bioquímica. A diferencia del grupo placebo, donde los niveles absolutos de ambos biomarcadores aumentaron progresivamente durante 30 meses, el tratamiento con vutrisiran mantuvo estables los niveles de NT-proBNP y demostró una reducción de los niveles de troponina I desde la línea de base. A los 30 meses, vutrisiran redujo el cambio medio geométrico desde la línea de base en un 32% para ambos biomarcadores en comparación con placebo (ratio 0.68), un beneficio que fue más pronunciado en la población no tratada con tafamidis al inicio.

Estos resultados consolidan la utilidad de NT-proBNP y troponina I como un "sistema de alerta temprana" dinámico en la ATTR-CM, crucial para el cardiólogo clínico. El hecho de que un aumento de tan solo 500 pg/mL en NT-proBNP a los 6 meses se asocie con un aumento significativo del riesgo subraya la necesidad de una monitorización rutinaria y estrecha. La capacidad de vutrisiran no solo para detener el aumento (estabilizar el NT-proBNP) sino incluso para reducir la troponina I en algunos pacientes sugiere que las terapias *silencer* pueden ofrecer la oportunidad de lograr una reducción absoluta del riesgo desde la línea de base, un concepto novedoso en la gestión de esta enfermedad. Esta evidencia refuerza la recomendación de iniciar el tratamiento modificador de la enfermedad lo antes posible para mitigar la progresión irreversible. Si bien el efecto de vutrisiran sobre los biomarcadores fue atenuado en la cohorte que ya recibía tafamidis al inicio -una limitación que impide la comparación de eficacia directa debido a la falta de aleatorización en ese subgrupo-, los datos plantean la pregunta para futuros estudios sobre si la intensificación terapéutica (por ejemplo, terapia combinada) podría estar indicada en pacientes que muestran una progresión bioquímica temprana a pesar del tratamiento inicial.