Perfil proteómico de cardiotoxicidad en pacientes con linfoma difuso de células B

Las antraciclinas son fármacos antitumorales de uso común aunque con un  conocido perfil cardiotóxico.  Su acción deletérea a nivel del cardiomiocito se asoció  inicialmente al aumento del estrés oxidativo a pesar de que el uso de antioxidantes de forma adyuvante no demostró eficacia en la prevención de dichos efectos secundarios. En este contexto, los estudios de proteómica han permitido un importante avance en el conocimiento de este fenómeno pues permiten no solo describir las modificaciones en la fisiología celular que conducen a su efecto lesivo, sino también, permiten un abordaje diagnóstico complementario al uso de biomarcadores clásicos en cardiología (troponina, NT-proBNP) y las técnicas de imagen en este grupo de pacientes.

El estudio publicado recientemente por Mórth C y colaboradores se realizó con muestras provenientes del biobanco adscrito al Uppsala-Umea Comprehensive Cancer Consortium. Se recogieron muestras antes, durante y después del tratamiento de todos los pacientes diagnosticados entre 2010 y 2015 de linfoma difuso de células B grandes. Dichas muestras así como las de un grupo control de pacientes sanos se analizaron mediante la técnica de PEA (proximity extension assay) para la detección de dos paneles de proteínas denominados Cardiovascular III (CVDIII) y Oncology II (ONCII) (OLINKtm). También se determinaron los niveles de pro-BNP, troponina I y PCR. Se recogieron los datos provenientes de la historia clínica de estos pacientes.

Se analizaron las muestras de 95 pacientes de los cuales 7 no recibieron tratamiento finalmente con antraciclinas  por lo que sólo se analizó el perfil basal y se compararon con las de 60 individuos sanos. La mayor parte de los pacientes recibieron 6 ciclos de quimioterapia con una dosis acumulada total de 300 mgr/m2 La prevalencia de enfermedad cardiaca en el momento del diagnóstico era de 22,6 %, un 10,8% tenía enfermedad vascular y un 36% tenía hipertensión mientras que en el grupo control la prevalencia de dichas patologías eran de 3,3%, 1,7% y 23,3% respectivamente. Un 15,8% de los paciente en el grupo a estudio presentaron enfermedad cardiaca y un 23,2%  desarrollaron una enfermedad cardiovascular de novo. La mortalidad fue del 32,1% siendo la principal causa de muerte el linfoma (n= 20;  64,5%) y en segundo lugar las enfermedades cardiovasculares (n=4;12,9%).

De todos los perfiles proteicos estudiados dos proteínas mostraron asociación con la presencia de eventos cardiovasculares. La proteína SPON-1, que forma parte del sistema de adhesión celular y cuya importancia en la función del músculo liso vascular y su relación con el desarrollo de insuficiencia cardiaca ha sido descrita previamente. Niveles elevados en plasma se asociaron con una mayor prevalencia de patología cardiovascular en el momento del diagnóstico (FC 1,22, 95%CI 1,10–1,35; p = 0,0002, q = 0,046) de forma aislada sin que se encontrasen modificaciones en el seguimiento posterior. Por otro lado, el receptor de la interleucina 1 (IL1RT1) se asoció de forma significativa con la posibilidad de desarrollar enfermedad cardiovascular (FC 1,24, 95% CI 1,10–1,39; p = 0,00044, q = 0,082). Se trata de un receptor para la IL1A, IL1B e ILRN del que se ha descrito su función mediadora de la respuesta inflamatoria en la toxicidad por antraciclinas. El bloqueo de esta vía en modelos animales demostró una reducción de la lesión inducida por estos fármacos. En este estudio su elevación tanto en el momento del diagnóstico como a lo largo del seguimiento se asoció con la aparición de patología cardiovascular. 

En resumen, el estudio indica que la determinación de IL1-RT1 en plasma en los pacientes con LDCBG tiene un perfil prometedor como indicador del desarrollo de patología cardiovascular en este contexto y podría ser considerada una diana terapéutica en estudios futuros. Las limitaciones del estudio radican en el número bajo de pacientes y la heterogeneidad en las definiciones de patología cardiaca y patología vascular. Probablemente se requerirían de estudios con un mayor número de pacientes y determinaciones de mayor precisión como ELISA para corroborar estos hallazgos.