Inclisirán es el primer y único ARNip que reduce el cLDL de manera importante en ensayos clínicos controlados con placebo de una duración de 18 meses. Para la aprobación del fármaco se requirieron evaluaciones de eficacia y seguridad planificadas durante un período de tratamiento prolongado. Existían estudios que confirmaban la seguridad del tratamiento con inclisiran en 3576 pacientes durante hasta 6 años con un tiempo de observación medio de 2,8 años, pero que no informaban sobre la eficacia de inclisiran en esos periodos extendidos, o si la aleatorización heredada a inclisiran confería alguna protección en comparación con los aleatorizados a placebo.
Este estudio (ORION-8) una extensión abierta de 3 años de los ensayos de fase 3 controlados con placebo ORION-9,10 y 11 (con seguimientos de 18 meses) y del ensayo de extensión abierta de fase 2, ORION-3 (hasta 4 años de seguimiento, pero con pocos pacientes), siendo el estudio que proporciona los datos de seguimiento más amplios y más prolongados sobre inclisiran hasta la fecha.
Se analizan datos de 3275 pacientes que habían completado los estudios previos sin cambios en el tratamiento hipolipemiante. Los pacientes derivados del grupo placebo en los ensayos previos recibían dosis “ciega” de inclisirán el día 1 del estudio y los pacientes del grupo de inclisirán recibían dosis ciega de placebo en el día 1 del estudio, recibiendo ambos grupos la dosis de inclisirán en el día 90 para cumplir con la administración establecida de 3 meses la segunda dosis y posteriormente dosis semestrales. Los 284 pacientes del ORION-3 que todos estaban ya con inclisirán siguieron con su fase abierta pero su seguimiento limitado a 1,7 años máximo ya que venían de un seguimiento más largo. Con todo esto se diseña un estudio abierto con 3,7 años de exposición media al fármaco, 6,8 años de exposición máxima y más de 12000 pacientes-año de exposición a inclisirán.
Los pacientes tenían una edad media de casi 65 años, 67,7% varones, el 82,7% con enfermedad cardiovascular ateroescletorica establecida (ECV) previo con cLDL medio de 104 mg/dl, siendo de 147 mg/dl entre los pacientes sin ECV con riesgo equivalente. El 93,2% estaban con algún tratamiento hipolipemiante de base (la gran mayoría con estatinas). Un 33,7% tenían diabetes y el IMC medio era de 30,2 kg/m2.
Como resultados más relevantes cabe destacar que un 78,4% de los pacientes cumplen objetivos terapéuticos al final del estudio (estos objetivos eran los previos a las guías de la ESC y EAS 2019: cLDL<70 mg/dl para los pacientes con ECV y cLDL<100 mg/dl para los pacientes con riesgo equivalente). En los pacientes con ECV el 79,4% cumplía objetivo de cLDL<70 y en los pacientes con riesgo equivalente el 74,3% cumplía objetivo de cLDL<100. Analizando a posteriori el 66,3% de los pacientes con ECV cumplían el objetivo de las guías actuales de mantener un cLDL< 55 mg/dl.
El descenso medio de cLDL fue del 49,4% al final del estudio, un 51% para los pacientes con ECV y un 42,2% para los pacientes con riesgo equivalentes que partían de cifras significativamente más altas. El grupo que pasaba de placebo a inclisirán consigue ya estos descensos significativos de cLDL a los 3 meses y los mantienen a lo largo del tiempo.
En relación a la seguridad del fármaco, cabe reseñar que un 5,9% tuvo reacción cutánea en el sitio de inyección, siendo esta leve en la mayoría de los casos. Un 5,5% de los pacientes desarrollaban anticuerpos contra el fármaco sin que esto afectara ni a la eficacia ni a la seguridad del mismo al compararse con los que no desarrollaban anticuerpos.
El resto de efectos secundarios, se pueden agrupar en un 5,1% de eventos hepáticos (solo un 0,2% graves), un 17,8% de desarrollo o empeoramiento de la diabetes (solo un 0,4% siendo clínicamente relevantes) y un 9,2% de eventos cardiovasculares mayores (MACE) que no se registraban como objetivo de eficacia, sino como eventos adversos de seguridad. Si bien este no era objetivo del estudio, y con las limitaciones que conlleva la recogida de MACE como eventos adversos, parece que los pacientes que habían iniciado inclisirán desde el principio en los estudios previos tenían menos MACE al final del seguimiento que los pacientes que cambiaron de placebo a inclisirán al inicio de este estudio de seguimiento abierto, por lo que parece que podría existir cierto legado metabólico positivo en los pacientes que iniciaron inclisirán precozmente (es decir en los estudios previos controlados con placebo).
En resumen, la administración semestral de inclisirán (con una segunda dosis a los 3 meses de la inicial), demostró una reducción persistente del cLDL sin la aparición de efectos adversos añadidos a lo descrito a largo plazo, durante una exposición media acumulada de 3,7 años y una exposición máxima de 6,8 años.
Referencias:
- Cardiovascular Research. - Inclisiran administration potently and durably lowers LDL-C over an extended-term follow-up: the ORION-8 trial
Ramón Costa Segovia
