En el estudio DECLARE dapagliflozina no alcanzó una reducción significativa del objetivo MACE (8.8% vs 9.4% en el grupo de dapagliflozina vs placebo), pero sí se redujo el objetivo combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca (4.9% vs. 5.8), a expensas de la reducción de ingresos por insuficiencia cardiaca, sin diferencias significativas en la mortalidad cardiovascular.
El estudio DECLARE es el tercero de los estudios de seguridad cardiovascular en el grupo de los inhibidores del co-transportador de sodio/glucosa (iSGLT2), después de conocer los resultados de EMPA-REG OUTCOME, y CANVAS. Es conocido como empagliflozina y canagliflozina reducen en sus respectivos estudios el objetivo combinado (MACE), y empagliflozina redujo además la mortalidad cardiovascular. Ambos fármacos redujeron significativamente los ingresos por insuficiencia cardiaca, y han demostrado un beneficio en términos de nefroprotección, concretamente canagliflocina en su estudio CANVAS-R.
El estudio DECLARE es un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, en el que se evalúa el efecto de dapagliflozina 10 mg/d frente a placebo, en más de 17.000 pacientes con DM tipo 2 con múltiples factores de riesgo cardiovascular o con enfermedad cardiovascular establecida. El objetivo principal de seguridad incluía los eventos cardiovasculares mayores definidos como MACE: muerte cardiovascular, infarto e ictus. El objetivo primario de eficacia incluyó el tiempo hasta la aparición de MACE y el tiempo hasta la aparición del compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca como objetivo co-primario.
Los objetivos secundarios de eficacia incluían un objetivo combinado renal (reducción 40% del filtrado glomerular, enfermedad renal terminal, muerte de causa renal o cardiovascular) y la mortalidad de cualquier causa.
A lo largo de los 4.2 años de seguimiento medio, dapagliflozina alcanzó el criterio de no inferioridad frente a placebo en la reducción del MACE, pero no el de superioridad. No hubo una reducción significativa del objetivo MACE (8.8% en el grupo de dapagliflozina y 9.4% en el de placebo; hazard ratio 0.93; IC 95% CI, 0.84 a 1.03; P=0.17), pero sí se redujo el objetivo combinado de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca (4.9% vs. 5.8%; hazard ratio 0.83; IC 95, 0.73 a 0.95; P=0.005), principalmente a expensas de la reducción de ingresos por insuficiencia cardiaca (hazard ratio 0.73; IC 95% CI, 0.61 a 0.88). Tampoco alcanzó diferencias significativas en la mortalidad cardiovascular (hazard ratio 0.98; IC 95%, 0.82 a 1.17). En cuanto a los eventos de causa renal ocurrieron en el 4,3% de la dapagliflocina y en el 5,6% del grupo placebo, siendo el HR de 0,76 (IC 95% 0,67 a 0,87), y la mortalidad por cualquier causa ocurrió en 6.2% el grupo de dapagliflocina frente al 6.6% del grupo placebo (HR 0,93; IC 95% 0,82 a 1,04). (4,3% vs 5,6%, hazard ratio 0.76; IC 95%, 0.67 a 0.87). El fármaco se mostró seguro, dado que existieron más interrupciones en el grupo de placebo, aunque ocurrió cetoacidosis ligeramente más frecuente en el grupo de la dapagliflocina que en el placebo (0,3 frente a 0,1%, p=0,02).
Analizando el subgrupo de pacientes en prevención primaria la conclusión es que en pacientes con DM2 con riesgo de enfermedad CV, el tratamiento con dapagliflocina no afecta a las tasas de eventos cardiovascualres en relación al placebo, si bien reduce las tasas de hospitalización por insuficiencia cardiaca.
DECLARE con respecto a los dos ensayos previos publicados de esta familia de fármacos, es el que aporta más número de pacientes (17.000) en los que el 60% de los pacientes eran de prevención primaria sin eventos cardiovasculares previos, lo que se tradujo en pocos eventos, algo que influye en los resultados.
En resumen, el principal efecto beneficioso en la reducción de la hospitalización por insuficiencia cardiaca y en la progresión de la enfermedad renal incluso en pacientes sin eventos cardiovasculares previos. La ausencia de influencia en la mortalidad total y mortalidad cardiovascular, probablemente está influenciada por el tipo de población incluida.
Referencias:
- N Engl J Med. - Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes.
Comentario del Dr. Alfonso Valle
