Comentario de la Autora: Dra. Marta Alonso Fernández de Gatta

El análisis de caracterización tisular miocárdica mediante T1 y T2 mapping con resonancia magnética cardiaca en pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo bajo soporte transfusional se relaciona significativamente con la carga transfusional, los niveles de ferritina sérica y el T2* miocárdico. El T1 parece verse afectado más precozmente que el T2*. Al igual que en el caso del T2*, la reducción de T1 nativo y T2 se asociaron a la aparición del combinado evento cardiovascular y/o muerte por cualquier causa en el seguimiento.

Los síndromes mielodisplásicos son un grupo de neoplasias hematológicas caracterizadas por alteraciones en la proliferación y diferenciación de las células progenitoras hematopoyéticas, la presencia de citopenias (principalmente anemia), así como una tendencia variable a transformación leucémica. Afectan fundamentalmente a población anciana, y, frecuentemente, requieren soporte transfusional crónico de concentrados de hematíes. Esta dependencia transfusional expone a los pacientes a padecer patología derivada de la sobrecarga férrica en diferentes órganos, disminuyendo significativamente su supervivencia.

Los pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo presentan alta incidencia de eventos cardiovasculares en el seguimiento (entre el 20%-70% según las series), siendo la patología cardiaca la segunda causa de muerte.

La miocardiopatía por sobrecarga férrica, producida por el depósito intracelular de hierro en el miocardio, tiene una incidencia creciente debido a enfermedades hematológicas que requieren soporte transfusional crónico, como es el caso del síndrome mielodisplásico de bajo riesgo, en el que aparece en un 7–16%. La aparición de disfunción sistólica e insuficiencia cardiaca suele ser un evento tardío y de mal pronóstico, con una supervivencia inferior a un año, por lo que el diagnóstico precoz es clave. Se trata de una patología potencialmente prevenible, pero también reversible cuando se diagnostica precozmente y se trata con fármacos quelantes del hierro.

Los marcadores séricos de sobrecarga férrica como la ferritina o las pruebas de detección de hierro hepático no se correlacionan adecuadamente con la siderosis cardiaca, por lo que las técnicas de imagen son fundamentales en la detección de miocardiopatía, evitando los riesgos de la biopsia endomiocárdica. La resonancia magnética cardiaca se ha convertido en la principal prueba para el diagnóstico y seguimiento de estos pacientes, y el tiempo de relajación T2* es el parámetro gold estándar para la detección de siderosis cardiaca, reduciéndose ante la presencia de ferritina y hemosiderina intramiocárdica (valor de corte <20 ms para establecer el diagnóstico).

Recientemente, ha surgido el interés en nuevas técnicas de imagen como el T1 y T2 mapping en el entorno de la sobrecarga férrica miocárdica en el campo de la talasemia mayor, anemia hereditaria que requiere alto soporte transfusional.

Por ello, estudiamos por primera vez la utilidad diagnóstica y pronóstica de nuevas secuencias de caracterización tisular (T1 y T2 mapping) diferentes al T2* en pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo y dependencia transfusional. Llevamos a cabo un estudio observacional prospectivo incluyendo pacientes pertenecientes a grupos de riesgo muy bajo, bajo o intermedio de la clasificación Revised-International Prognostic Scoring System (IPSS-R), mayores de 18 años y bajo soporte transfusional crónico. Se realizó una resonancia magnética cardiaca incluyendo secuencias para estudiar la morfología y función cardiaca (cine mediante steady-state free precession (SSFP) en ejes largos y cortos) y secuencias de caracterización tisular: realce tardío de gadolinio, mapeo T2* miocárdico y hepático (secuencias de gradiente multieco con15 tiempos de eco de entre 1 y 16 milisegundos), T1 nativo (secuencia MOLLI (modified look locker inversion) con un esquema de adquisición de 5(3)3) y T2 (secuencia de gradiente-espín-eco multi-eco).

Entre enero de 2016 y febrero de 2017 se reclutaron 31 pacientes, con una edad media avanzada (76±10 años), 55% varones. Los pacientes habían recibido una carga mediana transfusional de 47 [286] concentrados de hematíes (32,3% paciente baja carga <25 concentrados, 38.7% media 25-125 y 29% alta >125), y un 64.5% se encontraba bajo tratamiento quelante del hierro.

La exploración mediante resonancia magnética cardiaca puso de manifiesto una prevalencia elevada de cardiopatía estructural no conocida (51,6%): dilatación ventricular izquierda y derecha en 25,8% y 29% respectivamente, disfunción sistólica izquierda y derecha en 22,6% y 6,5% respectivamente, dilatación auricular izquierda (54,8%) y de aorta ascendente (41,9%), derrame pericárdico en 19,4% de los casos, y valvulopatía mayor o igual a moderada en 9,7%.

En cuanto al estudio de caracterización tisular, 3,2% presentó realce tardío de gadolineo sugerente de etiología isquémica, 9,7% un T2* miocárdico reducido (<20 ms), 41,9% T2* hepático reducido y 16,1% disminución patológica de T2 y T1 nativo respectivamente.

Estudiamos la correlación del mapeo T1 y T2 con los parámetros de sobrecarga de hierro (carga transfusional, parámetros bioquímicos y T2* hepático y miocárdico). Se objetivó una reducción significativa de los tiempos T2*, T1 nativo y T2 a medida que aumentaba la carga transfusional de concentrados de hematíes y según aumentaban las concentraciones séricas de ferritina.

Los tiempos T1 y T2 mostraron una correlación positiva con los valores del parámetro de referencia de T2* miocárdico y entre ambos. Todos los pacientes con T2* miocárdico patológico presentaron reducción de T1 nativo y T2. Los pacientes con sobrecarga férrica miocárdica definida por T2* (< 20 ms) presentaron unos valores significativamente inferiores de T2 (42 frente a 56 ms, p=0,014) y T1 (803 frente a 1012 ms; p <0,001) en comparación con los pacientes con un T2* normal. En cambio, el mapeo de T1 y T2 no mostró correlación con el T2* hepático.

Analizamos el valor pronóstico de estas técnicas estudiando la asociación del mapeo T1 y T2 con el evento combinado de mortalidad por cualquier causa y/o evento cardiovascular (nuevo diagnóstico de insuficiencia cardiaca, arritmia auricular o ventricular) durante el seguimiento.

Tras una mediana de seguimiento de 2,4 [0,7] años, 10 (32,3%) pacientes sufrieron el evento combinado. Los pacientes que sufrieron el evento combinado tenían tiempos significativamente inferiores de T1 nativo (974 [131] frente a 1029 [66]; p=0,007), T2 (49 [16] frente a 58 [9]; p=0,049) y T2* (30 [15] frente a 33 [5]; p=0,047) en comparación con los pacientes libres de eventos. Todos los pacientes con un T2* <20 ms en el momento de la inclusión presentaron el evento combinado durante el seguimiento, en comparación con los pacientes con un T2* normal (100% frente a 76%; p=0,023).

La miocardiopatía por sobrecarga férrica ha sido ampliamente estudiada en el entorno de anemias hereditarias que requieren un soporte transfusional crónico, principalmente en pacientes jóvenes con talasemia mayor, cuyos hallazgos en cuanto al diagnóstico, tratamiento y pronóstico no siempre son extrapolables a los pacientes ancianos con síndrome mielodisplásico.

El estudio cardiológico sistemático de estos pacientes no está claramente definido en la actualidad, sin embargo, nuestro trabajo destaca alta prevalencia de cardiopatía estructural y alta incidencia de eventos cardiovasculares en enfermos con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo. La afectación morfológica y funcional cardiaca no se debe en exclusiva a la sobrecarga férrica, sino que se relaciona también con la edad avanzada, las comorbilidades, o el remodelado cardiaco secundario a la situación de anemia crónica. Los resultados de nuestro estudio resaltan la necesidad de la una valoración cardiológica exhaustiva en estos pacientes, permitiendo el tratamiento especializado.

La resonancia magnética cardiaca con T2* es fundamental para el diagnóstico de la miocardiopatía por sobrecarga férrica, tiene valor pronóstico, y su uso en la monitorización de pacientes con dependencia transfusional ha mostrado reducir la mortalidad. A pesar de ello, las guías españolas no establecen de forma clara la realización periódica de resonancia, únicamente proponen que sería deseable su realización si el paciente ha recibido más de 100 concentrados de hematíes o si presenta sobrecarga hepática grave. La terapia con quelantes del hierro en los pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo mejora su pronóstico, y la detección de siderosis cardiaca modifica la estrategia de la misma mediante la intensificación del tratamiento basado en la combinación de fármacos, sobre todo en aquellos casos que presentan sobrecarga férrica severa, disfunción sistólica o insuficiencia cardiaca (principal causa de muerte en estos pacientes). La caída de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo suele ser un evento tardío, cuya relación con el T2* no es muy estrecha hasta que se alcanzan niveles críticos de depósito de hierro, tras lo cual el deterioro es muy rápido. Los pacientes con T2*<20 ms acaban desarrollando insuficiencia cardiaca, con el pronóstico desfavorable que ello supone. Por ello, es interesante el estudio de diferentes técnicas de imagen que permitan el diagnóstico precoz de la siderosis cardiaca, así como la instauración de la terapia quelante del hierro óptima.

En el modelo animal, los tiempos de relajación T1 y T2 cardiacos se reducen ante la presencia de hierro miocárdico, calibrado mediante hallazgos histológicos y estudios observacionales en el campo de la TM corroboran estos hallazgos. Los resultados de nuestro estudio resaltan que los mapas T1 y T2 se relacionan de forma estadísticamente significativa con la siderosis cardiaca definida por T2* en pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo, así como con la carga transfusional y los niveles de ferritina. Nuestro estudio muestra un mayor número de pacientes con reducción de T1 nativo y T2 que de T2*, lo cual concuerda con otros estudios anteriores que han sugerido que el tiempo de relajación T1 podría afectarse antes que el T2* ante la presencia de hierro miocárdico (cuyo valor de corte en 20 ms se ha considerado conservador), lo que podría tener un papel en la detección precoz de siderosis cardiaca. Esta detección precoz podría llevar a un inicio u optimización del tratamiento quelante del hierro que modificara el curso de la enfermedad.

Como ventajas frente al T2*, la caracterización tisular con T1 y T2 mapping ha demostrado ser una técnica muy reproducible, que no se afecta por campos magnéticos extrínsecos que causan inhomogeneidad, es menos susceptible a artefactos debido a su adquisición mediante single-shot, y parece afectarse antes que el T2* ante la presencia de hierro intracelular. Sin embargo, como inconvenientes, la afectación de estos tiempos no es específica de la sobrecarga férrica, por ejemplo, el T1 también se reduce en la enfermedad de Fabry y ambos T1 y T2 disminuyen ante la presencia de hemorragia. La variabilidad de los valores y puntos de corte en los diferentes estudios es considerable y la falta de estandarización de los valores de referencia respecto a los diferentes aparatos de resonancia magnética y técnicas de adquisición y análisis no permite disponer de un punto de corte universal como en el caso del T2*. Además, hay que considerar las variaciones que se producen en los tiempos T1 y T2 en cuanto a la edad y el sexo (mayores en mujeres de edad más avanzada), que pueden actuar como un factor de confusión, algo que no es característico del T2*. Por otra parte, la amplia validación clínica, histológica y en cuanto al pronóstico que ha demostrado el T2* en la actualidad, hace que probablemente no sea una técnica sustituible por el T1 y T2 mapping.

En cuanto a la utilidad pronóstica, al igual que el T2*, el T1 nativo y el T2 se asociaron con la aparición de eventos adversos, siendo el primer estudio de destaca su valor pronóstico en este entorno.

En conclusión, el análisis de caracterización tisular miocárdica mediante el mapeo T1 y T2 en pacientes con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo y dependencia transfusional aportan valor pronóstico, apoyan el diagnóstico de miocardiopatía por sobrecarga férrica y sugieren depósito de hierro incipiente en aquellos pacientes con reducción de estos mapas con T2* normal en ausencia de otras cardiopatías, pudiendo constituir un marcador para indicar un tratamiento de quelación temprano en esta población.


Referencias:

  1. Rev Esp Cardiol. - Usefulness of myocardial T1 and T2 mapping with magnetic resonance in transfusion-dependent patients with low-risk myelodysplastic syndrome.

Comentario de la Dra. Marta Alonso Fernández de Gatta

Dra. Marta Alonso Fernández de Gatta

Licenciada en Medicina por la Universidad de Salamanca. Doctora en Medicina por la Universidad de Salamanca. Especialidad en Cardiología en Complejo Asistencial Universitario de Salamanca. ACCA-ESC certification y máster en Cuidados Críticos Cardiovasculares. Master en Insuficiencia cardiaca y rotación en unidad de trasplante en Harefield Hospital (Londres). En la actualidad trabaja en el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca, contrato Río Hortega (CM19/00055), Instituto de Salud Carlos III (Cofinanciado por Fondo Social Europeo “Invierte en tu futuro”).

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