La enfermedad cardiovascular y el cáncer de mama son patologías íntimamente relacionadas, tanto en cuanto a la prevención (gran cantidad de factores de riesgo cardiovasculares), como a la hora del tratamiento del cáncer de mama: el tratamiento del cáncer puede producir enfermedad cardiovascular, y al revés, una enfermedad cardiovascular previa podría limitar el tratamiento del cáncer.

Todo esto, junto con la cada vez mayor supervivencia de las pacientes con cáncer de mama, hace cada vez más importante el conocimiento en el área de la cardiooncología, con el objetivo de garantizar que estas pacientes reciben el mejor tratamiento posible para su cáncer, con la mínima cardiotoxicidad posible.

Aunque el cáncer de mama sea una causa importante de mortalidad en la mujer, la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en esta población. Además, teniendo en cuenta la cada vez mayor supervivencia de las pacientes con cáncer de mama, el que desarrollen patología cardiovascular o efectos secundarios cardiacos al tratamiento es cada vez más frecuente. Estas patologías por otra parte, podrían limitar más la supervivencia incluso que el propio cáncer.

Surge por ello la necesidad del desarrollo de la cardiooncología, como campo que busca poder administrar el mejor tratamiento posible a las pacientes oncológicas sin comprometer la salud cardiovascular. En esta revisión se actualizan los puntos en común e interferencias entre patología cardiovascular y cáncer de mama, centrándose en:

  • Factores de riesgo comunes.
  • Efectos cardiacos del tratamiento del cáncer de mama.
  • Monitorización necesaria para la detección de la cardiotoxicidad.
  • Medidas para prevenir o limitar la cardiotoxicidad.

FACTORES DE RIESGO

Aunque en su mayoría son comunes entra ambas patologías, hay ligeras diferencias como se puede comprobar en la siguiente tabla:

Dieta

En lo que refiere a cáncer de mama los estudios normalmente comparan una dieta saludable (rica en fruta y verduras, pescado, aves de corral, grano integral y baja en grasas) con dieta no saludable (rica en carnes rojas y procesadas, granos refinados, dulces y grasas).

En lo que refiere a la patología cardiovascular, está claro el efecto beneficioso de la antes mencionada dieta saludable y el efecto perjudicial de la no saludable. En el caso del cáncer de mama, la evidencia es menor y existen estudios con resultados opuestos. Sin embargo, tomando los datos globalmente parece nuevamente que la dieta saludable también sería favorable. Además, también es claro que la comida rápida aumenta el riesgo de cáncer de mama.

Grasas

  • En relación a las grasas, lo más estudiado han sido los ácidos grasos poliinsaturados n-3 (PUFA), que han demostrado en múltiples estudios observacionales y metaanálisis, disminuir el riesgo de cáncer de mama.
  • La evidencia sobre el efecto de la reducción del consumo de grasas tampoco es clara. En la mayoría de estudios observacionales e incluso ensayos clínicos, no se ha encontrado una asociación significativa, aunque el efecto parece protector fuera de la significación esta.

Un dato llamativo es que los niveles altos de HDL y de apolipoproteína A1 si que se han visto asociados (en un único estudio observacional de 4670 pacientes) con un mayor riesgo de cáncer de mama; mientras que niveles mayores de colesterol NO HDL y apolipoproteína B, se veían asociados a menor riesgo de esta patología.

Consumo de alcohol

El consumo de alcohol hasta cantidades moderadas se asocia a menor incidencias de cardiopatía isquémica, e incluso se ha visto en múltiples estudios observacionales asociada a menor mortalidad. Sin embargo, el consumo de alcohol para nada es beneficioso a la hora de prevenir el cáncer, y, de hecho, en el caso del cáncer de mama, es factor de riesgo incluso a dosis bajas (suponiendo un aumento de riesgo del 5-10% por cada bebida diaria habitual).

Consumo de carne

En múltiples estudios observacionales se ha visto que el consumo de carne roja y en especial, el consumo de carne procesada se asocia a mayor riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas.

Actividad física

La inactividad física (menos de 150 minutos semanales de actividad física moderada), es un claro factor de riesgo para tanto enfermedad cardiovascular como para el cáncer de mama:

  • En el caso de la enfermedad cardiovascular se estima que la inactividad física es la causa de en torno al 12% de la carga de cardiopatía isquémica.
  • En el caso del cáncer de mama, la actividad física al menos moderada ha demostrado ser factor protector tanto del cáncer de mama en mujeres premenopáusicas, como después de la menopausia.

El sedentarismo, además estaría asociado a mamas de mayor densidad (que por sí mismo es factor de riesgo para cáncer de mama) y a mayor riesgo de cáncer de mama, incluso tras ajustar por otros factores de riesgo.

Obesidad

Está claro que la obesidad aumenta el riesgo cardiovascular, y en mayor medida a mayor obesidad. Sin embargo, la relación con el cáncer de mama es más compleja:

  • La obesidad es factor de riesgo de cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas.
  • En mujeres PREmenopáusicas, un mayor índice de masa corporal (o incluso la obesidad) se asocia a un menor riesgo de cáncer de mama. Además:

    • Estratificando por raza, el efecto protector del mayor IMC se mantuvo en pacientes de raza blanca y negra, pero en pacientes de raza asiática.
    • Un IMC elevado en la infancia o adolescencia se ha visto asociado a menor riesgo de cáncer de mama, tanto antes de la menopausia como después.

  • Los cambios de peso bruscos (ganancia de > 15 libras en 4 años), se ha visto también asociado al cáncer de mama tanto antes como después de la menopausia, pero con más impacto antes.
  • El presentar un IMC más bajo en la adolescencia por otra parte se asocia a mayor riesgo de cáncer de mama.

Tabaquismo

El tabaquismo es un claro factor de riesgo cardiovascular. En el caso del cáncer de mama, aunque según múltiples estudios parece que también es factor de riesgo, la evidencia no es tan sólida e incluso existen múltiples estudios donde no se demuestra asociación alguna.

Edad

Tanto la enfermedad cardiovascular como el cáncer de mama van aumentando de incidencia según aumenta la edad de las pacientes. De cara al cáncer de mama también es importante tener en cuenta la edad de menarquia (primera regla) y la edad de la menopausia:

  • Edad de menarquia: Cuanto más precoz sea, mayor riesgo de cáncer de mama y mayor riesgo cardiovascular.
  • Edad de menopausia: Cuanto más precoz sea mayor riesgo cardiovascular pero MENOR riesgo de cáncer de mama.

Terapia hormonal sustitutiva

Se ha visto asociada tanto a mayor riesgo de cáncer de mama como a mayor riesgo cardiovascular (incluido ictus, eventos tromboembólicos y enfermedad coronaria).

EFECTOS CARDIOVASCULARES DEL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

El tratamiento del cáncer de mama puede dar lugar a distintos efectos a nivel cardiaco, de forma precoz, de forma tardía; a veces de forma irreversible y otras veces de forma reversible. Se ha visto asociado desde con disfunción del ventrículo izquierdo e insuficiencia cardiaca, hasta con arritmias e isquemia miocárdica. Cada tratamiento empleado tiene distintos efectos a nivel cardiovascular:

Agentes quimioterapéuticos

Antraciclinas (doxorrubicina)

Estos fármacos podrían producir toxicidad a nivel cardiaco por 2 mecanismos:

  • Son fármacos que interaccionan con el ADN: bloquean la progresión de la topoisomerasa II-beta, bloqueando de esta forma la replicación del ADN. Este mecanismo, a nivel miocárdico explicaría su cardiotoxicidad.
  • A nivel intracelular, forman complejos antraciclina-hierro. Estos complejos darían lugar a un aumento de radicales libres de oxígeno, que causarían la cardiotoxicidad. De hecho, los pacientes con mayores depósitos de hierro, presentan mayor cardiotoxicidad.

A través de estos 2 mecanismos, los pacientes que han recibido antraciclinas podrían desarrollar un daño miocárdico con las siguientes características:

  • Disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.
  • Normalmente irreversible.
  • De aparición tardía (en forma de insuficiencia cardiaca secundaria al daño miocárdico) o precoz (con cierta frecuencia debido a miopericarditis)
  • Con mayor riesgo de aparición a mayor dosis de antraciclina
  • Puede aparecer a dosis bajas (más en pacientes con factores de riesgo cardiovascular)

Por otra parte, la administración de antraciclinas también se ha asociado a miopericarditis, fibrilación auricular y trastornos de la conducción auriculoventricular. Además, también prolongan el intervalo QT.

Agentes alquilantes (cisplatino y ciclofosfamida)

Su toxicidad cardiaca también se debe a daño sobre el ADN de los miocardiocitos. Sin embargo, son fármacos más seguros a nivel cardiaco. El más empleado en el cáncer de mama es la ciclofosfamida, siendo muy rara su cardiotoxicidad, y con frecuencia solo aparece cuando se asocia a radioterapia o antraciclinas. También se han descrito miocarditis, pericarditis, taquicardias supraventriculares y bradicardias pero son más raras.

Taxanos (paclitaxel)

Son fármacos que interaccionan con los microtúbulos bloqueando la progresión del ciclo mitótico, y desencadenando la apoptosis de la célula sobre la que actúan. Su administración se asocia con frecuencia a la aparición de bradicardia (incluso por debajo de 40 lpm).

Antimetabolitos (capecitabina, 5-fluorouracilo)

Se trata de fármacos que bloquean la síntesis del ADN y del ARN. Desde el punto de vista de sus efectos adversos cardiovasculares, el más frecuente es la aparición de dolor torácico (sobre todo por vasoespasmo coronario), efecto que normalmente desaparece al suspender la medicación.

Se han descrito arritmias auriculares asociadas, aunque normalmente ocurren asociadas a la isquemia miocárdica durante un vasoespasmo. También se ha asociado infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca pero de forma casi excepcional.

Terapia hormonal

Tamoxifeno

Es un modulador selectivo de los receptores de estrógenos, con efecto antagonista a nivel del tejido mamario (inhibiendo el crecimiento de los tumores estrógeno-dependientes), aunque con efecto agonista a nivel cardiovascular. Debido a ello, tiene un impacto positivo sobre el perfil lipídico (reduce el LDL un 10-15%). Sin embargo, no existen diferencias significativas con respecto a placebo en relación a mortalidad cardiovascular, y lo que si aumentan es el riesgo de enfermedad tromboembólica venosa.

Inhibidores de la aromatasa

Su efecto se basa en producir una disminución de los niveles de estrógenos. Se emplea en cánceres de mama estrógeno-dependientes en postmenopáusicas, ya sea en primera línea o tras tamoxifeno. Al disminuir los niveles de estrógenos, tienen un efecto opuesto a nivel cardiovascular que el tamoxifeno, asociándose con más frecuencia a hipercolesterolemia.

Sin embargo, la evidencia en relación al riesgo de patología cardiovascular no es clara. Parece que los pacientes tratados con inhibidores de la aromatasa podrían tener ligeramente más riesgo de arritmias, insuficiencia cardiaca o incluso miocardiopatías. Sin embargo, son efectos menores y en su mayoría no significativos al comparar con placebo, lo que podría indicar que la diferencia entre tamoxifeno e inhibidores de la aromatasa podría tener más que ver con el efecto protector del primero.

Terapias biológicas

Trastuzumab / Pertuzumab

Son anticuerpos monoclonales eficaces en tumores que sobreexpresan HER2. El más estudiado ha sido trastuzumab, el cual se ha asociado a disfunción sistólica del ventrículo izquierdo reversible e insuficiencia cardiaca. Son pacientes de más riesgo de desarrollar dicha cardiotoxicidad:

  • Mayores de 50 años.
  • Hipertensas o con cardiopatías previas.
  • FEVI <55%
  • Mayor duración del tratamiento – se ha visto que prolongar el tratamiento más allá del año no aporta beneficios y sí más riesgo de patología cardiovascular.

Pertuzumab por otra parte también parece asociarse a mayor riesgo de insuficiencia cardiaca, aunque a una incidencia muy baja.

Inhibidores de la tirosina-kinasa

Los datos son escasos, pero asocia un riesgo bajo de insuficiencia cardiaca (en torno al 2%), y aumenta el riesgo de efectos cardiovasculares al ser administrado con trastuzumab.

Radioterapia

Actualmente con el desarrollo de las técnicas de radioterapia se logra focalizar en mayor medida la exposición en el tumor y limitar la exposición en otras áreas; por lo que el riesgo asociado a la radioterapia hoy en día podría ser menor a lo encontrado en estudio previo. Sin embargo, se asocia con un claro aumento del riesgo cardiovascular:

  • Asocia mayor riesgo enfermedad coronaria, tanto macro como microvascular, incluso pocos años después de la exposición.
  • Asocia mayor riesgo de insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada.
  • Asocia mayor riesgo de toxicidad por antraciclinas.
  • Se ha visto asociada a pericarditis, insuficiencias valvulares, anomalías de la conducción e incluso muerte súbita; en especial con dosis > 30 Gy

MONITORIZACIÓN Y PREVENCIÓN DE LA CARDIOTOXICIDAD.

Monitorización

  1. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo: Es uno de los parámetros más empleado para identificar pacientes con cardiotoxicidad. Sin embargo, tiene múltiples desventajas:

    • Sensibilidad pequeña para cambios pequeños de la función sistólica.
    • Varía en función de las condiciones de carga
    • Elevada variabilidad interobservador.
    • El encontrarla deprimida a veces es una manifestación tardía de la cardiotoxicidad e incluso irreversible.

    Debido a estos motivos, es necesario encontrar otras estrategias para la detección precoz de la cardiotoxicidad. Entre ellas, se encuentran las siguientes:
  2. Ecocardiografía con strain miocárdico:

    • Se deprime más a mayor dosis de quimioterápicos.
    • Tiene una variabilidad interobservador e intraobservador muy reducida.
    • Tras antraciclinas o trastuzumab ha demostrado ser predictor de los pacientes que tendrán más adelante el strain anormal e incluso de aquellos que desarrollarán disfunción sistólica del ventrículo izquierdo.

  3. Biomarcadores:

    • Troponina I: es sensible y específica de daño miocárdico, por lo que su negatividad tiene un alto valor predictivo negativo para el desarrollo de cardiotoxicidad.
    • BNP / NT-proBNP: Podrían ser útiles para la detección de la disfunción sistólica subclínica e incluso, el NT-proBNP ha demostrado predecir mortalidad al año.

Finalmente, aunque por separado tanto strain miocárdico como la troponina I tienen un valor predictivo negativo muy elevado, además, si se usan de forma combinada se ha visto que se podría lograr detectar con gran especificidad a los pacientes que desarrollarán cardiotoxicidad.

En cuanto a cuándo solicitar las ecocardiografías, en un documento de consenso entre la sociedad europea de imagen cardiovascular y la americana de ecocardiografía, se recomienda:

  • En caso de tratamiento con antraciclinas se recomiendan siempre ecocardiografía basal, al completar el tratamiento y a los 6 meses de seguimiento. A esto se le añadiría:

    • Dosis acumulada>240 mg/m2: ETT antes de seguir el tratamiento cada 50 mg/m2.
    • FEVI < 53%: revisión en consultas de cardiología.

  • En el caso de trastuzumab/pertuzumab, se recomienda ecocardiografía basal, cada 3 meses durante el tratamiento y 6 meses tras el tratamiento si también recibieron antraciclinas

Sin embargo, estas recomendaciones se matizarían en función del riesgo del paciente:

  • Pacientes de bajo riesgo (baja dosis de quimioterapia y no combinada, sin factores de riesgo cardiovascular…) sería suficiente con la ETT basal y al fin del tratamiento (con strain incluido).
  • En pacientes de alto riesgo (alta dosis de quimioterapia, combinación de fármacos o incluso con radioterapia, factores de riesgo cardiovascular previos…) podría ser necesario prolongar las ecocardiografías periódicas hasta incluso los 18 meses.

Finalmente es importante no olvidar el papel de la resonancia magnética cardiaca para aquellos pacientes con mala ventana ecocardiográfica.

Prevención

Estrategias para disminuir la cardiotoxicidad.

  • Dexrazoxano: agente quelante del hierro intracelular. Según las últimas revisiones, durante el tratamiento con antraciclinas, su empleo se asocia a un menor riesgo de disfunción sistólica y de insuficiencia cardiaca que empleando antraciclinas solo. Además, no se ha demostrado que disminuya la supervicencia libre de enfermedad o que disminuya la tasa de respuesta del cáncer de mama al tratamiento. Se emplea en pacientes que han recibido dosis altas de antraciclinas.
  • Forma de administración de las antraciclinas:

    • Ritmo de infusión: Sin perder eficacia antitumoral, la administración en infusión lenta (48-96 horas) ha demostrado menor cardiotoxicidad que la terapia en bolos.
    • Presentación liposomal: Los liposomas tienden a penetrar más en el tejido tumoral, mientras que en otros órganos (como el corazón) tienden a quedar en el espacio intravascular. Por este motivo, este tipo de presentaciones permiten una mayor dosis de quimioterápico, con menor efectos adversos cardiovasculares.

Bloqueo neurohormonal.

Se ha estudiado su efecto en prevención primaria de la cardiotoxicidad y una vez establecida:

  • Prevención primaria:

    • Los betabloqueantes de forma profiláctica han disminuido la caída de la fracción de eyección y la incidencia de insuficiencia cardiaca asociadas a antraciclinas en estas pacientes (sobre todo carvedilol y nebivolol).
    • Los IECAS / ARA-II han mostrado similares efectos, con datos son más escasos.
    • En cuanto a la cardiotoxicidad por trastuzumab, la evidencia es aún escasa.

  • Disfunción sistólica establecida: Tanto IECA como betabloquenates han asociado una mayor recuperación de la FEVI en casos de cardiotoxicidad tanto por antraciclinas como por trastuzumab.

    • La sociedad europea de oncología médica recomienda el inicio de IECA y betabloqueante en estas pacientes cuando la FEVI es <40%.

Por otra parte, parece que las mujeres que toman betabloqueantes tienen mayor supervivencia que las que no lo hacen, hacen falta más estudios para aclarar esta relación. Finalmente, la espironolactona ha sido muy poco estudiada en este campo, aunque parece por los escasos estudios que también pudiera tener un papel protector.

it seems reasonable to treat anthracycline or trastuzumab-induced cardiomyopathy in accordance with the American College of Cardiology/ American Heart Association HF guidelines

Otros tratamientos

  • Aspirina: En algunos estudios observacionales y algún metaanálisis se ha visto disminución del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman aspirina de forma habitual. Esta relación aún no es clara y hay ensayos clínicos en marcha para estudiar dicho efecto.
  • Estatinas: La gran mayoría de estudios y metaanálisis no evidencian ninguna asociación entre estatinas y riesgo de cáncer de mama.

Ejercicio

Está claro que tiene efecto beneficioso de cara a mejorar la calidad de vida e incluso tolerancia al tratamiento y supervivencia en pacientes con cáncer de mama. Por ello se recomienda la realización de la menos de 150 minutos a la semana de ejercicio aeróbico.

Por otra parte, en relación a la patología cardiovascular en pacientes con esta patología, se ha demostrado (en estudios observacionales) que el ejercicio disminuye la incidencia de eventos cardiovasculares en general y de insuficiencia cardiaca y enfermedad coronaria en particular.


Referencias:

  1. Circulation. Cardiovascular Disease and Breast Cancer: Where These Entities Intersect: A Scientific Statement From the American Heart Association.

Comentario del Dr. Sergio Hernández

Dr. Sergio Hernández

Graduado en Medicina por la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina. Residente de Cardiología en el Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid.

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